185311. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-3-(tio-szubsztituált)-metil-3-cefém-4-karbonsav-1-oxid-származékok előállítására
1 185 311 2 katalizátorként 5 mg (0,03 mmól) szacharint használunk. 20 perc alatt az ammónia számított mennyisége képződik. Ezután a forralást még 10 percig folytatjuk, az oldószert és a hexametil-diszilazán feleslegét lepároljuk. A maradékot vákuumban, szobahőmérsékleten szárítjuk. 2,58 g l-fenil-5-trimetilsziiiltio-lH-tetrazolt kapunk, op.: 67-68 °C. PMR-spektrum (CC14): 0,68 (s, 9H); 7,38-7,74 (m, 3H); 7,91 -8,17 (m, 2H). b) 294,4 mg (0,558 mmól) 81%-os tisztaságú 7-fenilacetamido-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid 39 ml diklórmetánnal készült szuszpenziójához 0,2 ml (0,96 mmól) hexametil-diszilazánt adunk. Az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 314 mg (1,25 mmól) l-fenil-5-trimetilszililtio-lH-tetrazolt adunk a tiszta, világossárga oldathoz. Öt perces keverés alatt a reakció teljesen végbemegy. A reakcióelegyet bepároljuk, és a kapott maradékot HPLC módszerrel analizáljuk. A 7-fenilacetamido-3-(l-fenil-1 H-tet rázol-5-il)-tiometil~3cefem-4-karbonsav 1-oxi mennyisége 102%-nak adódik. A HPLC analízishez az összehasonlító anyagot külön kísérletben, az 1. példa végén leírt módszerrel állítjuk elő. PMR-spektrum (DMSO-D6): 3,66 (s, 2H); 3,56, 3,88, 3,93, 425 (ABq, 2H, J 19 Hz); 4,12, 4,35, 4,79, 5,01 (ABq, 2H, J 13,5 Hz); 4,89 (d, 1H, J 4,5 Hz); 5,90 (dd, 1H, J 4,5 és 9 Hz); 7,38 (s, 5H); 7,74 (s, 5H); 8,43 (d, 1 H, J 9 Hz). IR: 3295, 1788, 1773, 1712, 1660, 1516, 1498, 1240, 1002 cm-1. 14. példa a) 0,582 g (S,0 mmól) 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazol és 5,0 mg (0,03 mmól) szacharint 12 ml etilacetát és 25 ml diklórmetán elegyében oldunk. Az elegyet forrásig melegítjük, és 1,26 ml (5,5 mmól) hexametildiszilazánt adunk hozzá. Az ammóniafejlődés 1 óra elteltével befejeződik. Az illékony anyagokat lepáioljuk, így 0,94 g l-metil-5-trimetilszililí.lo-lH-tetrazolt kapunk. PMR-spektrum (CC14): 0,61 (s, 3H), 3,79 (s, 3H). b) 240 mg (0,455 mmól) 81%-os tisztaságú 7-feniíacetamido-3-brómmetil-3 cefem-4-karbofisav-l-oxidot a 13b) példában leírt módon hexametil-diszilazánnal szililezünk, és 0.19 g (1,01 mmól) l-metil-5-trimetilszililtio-lH-tetrazolt adunk a kapott oldathoz. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd HPLC módszerrel analizáljuk, és azt találjuk, hogy a 7-fenil-acetamido-3-( 1 -metil-1 H-tetrazolil-5)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav-I-oxid hozama 91%. A HPLC analízishez az összehasonlító mintát külön kísérletben az 1. példa végén leírtak szerint készítjük. PMR-spektrum (300 MHz, DMSO-D6): 3,53, 3,58, 3,67, 3,72 (ABq, 2H, J 14,5 Hz); 3,71, 3,77, 3,92, 3,98 (ABq, 2H, J 19 Hz); 3,92 (s, 1H); 4,13,4,18,4,58,4,63 (ABq, 2H, J 13,5 Hz); 4,85 (d, 1H, J 4,5 Hz); 5,80 (dd, 1H, J 4,5 és 8 Hz); 7,22-7,35 (m, 5H); 8,38 (d, 1H, J 8 Hz). ÍR: 3395, 1785, 1708, 1523, 1508,:1497, 1250, 1011 cm \ 15. példa 5 mmól l-metil-5-trimetilszililtio-lH-tetrazol 25 ml diklórmetánnal a 14a) példa szerint készült oldatát 0,38 g (0,99 mmól) 93 %-os tisztaságú 7-formamido-3-bró]nmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid 20 ml acetonitríllel készült szuszpenziójához adjuk. Az elegyet jeges fürdőben 3 órán át keverjük, míg a reakció teljesen végbemegy. A terméket metilésztere formájában a következőképpen különítjük el. Éteres diazometán oldatot, majd 10 ml metanolt adunk hozzá. Antikor a nitrogénfejlődés megszűnik, a diazometán feleslegét ecet savval elbontjuk. Az illékony komponenseket lepároljuk, és a maradékhoz dietilétert adunk. A szilárd anyagot szűrjük, éterrel mossuk, és vákuumban, szobahőmérsékleten szárítjuk. 0,37 g (97,3%) 7-formamido-3-(l-metillH-tetrazolil-5)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxíd-metil-észtert kapunk. ' PMR-spektrum (DMSO-D6): 3,83 (s, 3H); 3,95 (s, 5H); 4,11 és 4,70 (ABq, 2H, J 9 Hz); 4,95 (d, 1H, J 4,5 Hz); 5,93 és 6,10 (dd, 1H, J 4,5 és 9 Hz); 8,22 (s, 1H); 8,45 (d, lH,J9Hz). IR: 3290, 1775, 1720, 1670, 1520, 1240, 1170, 1028 cm l. 16. példa 809 mg (5 mmól) 5-merk3pto-lH-tctrazolil-l-ecetsav és 10 mg (0,06 mmól) szacharin 25 ml toluollal készült forró szuszpenziójához 1,6 ml (7,5 mmól) hexametildiszilazánt adunk, és a forralást 1,5 órán át folytatjuk. Az oldószert és a hexametil-diszilazán feleslegét lepároljuk, és a maradékot 20 ml díklórmetánban oldjuk. Az 5- trimetilszililtio-lH-tetrazolil-l-ecetsav-trimetilszililéxzter fentebb kapott oldatához 485 mg (0,93 mmól) 93 %-os tisztaságú 7-fenilacetamido-3-brónimetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-terc-butilésztert adunk, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket a 13. példában leírt módon metilészterré alakítjuk. Az oldószereket lepároijuk, és a maradékot 75 ni! etilacetát és 25 ml víz elegyében felvesszük. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, és a vizes réteget 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. A kapott olajai etiléterrel vákuumban eldörzsöljük, 0,49 g (96,8%) 7-fenilacetamido-3-(lkarboximetil-lH-tetrazolil-5)-tiometil-3-cefem-4-karbon.sav-l-oxid-terc-butilésztert kapunk. PMR-spektrum (CDC13): 1,53 (s, 9H): 3.32 és 3,89 (ABq, 2H, J 18 Hz); 3,55 (s, 2H); 3,75 (s, 3H); 4,09 és 4,52 (ABq, 2H, J 13,5 Hz); 4,42 (d, 1H, J 4,5 Hz); 4,99 (s, 2H); 5,83 és 5,99 (cíd, 111, J 4,5 és 9 Hz); 6,88 (d, 1HJ 9 Hz); 7,21 (s,5H). ÍR: 3325, 1785, 1753, 1712, 1658. 1522, Î240, 153, 1040 cm“1. 17. példa 0,21 g (1,5 mmól) 4,6-d.ímetil-2merkaptopírimidin, 5 mg (0,01 mmól) di(4-nitro-fenil)-N-(4-toluolszu!fonil)foszforamidát és 10 ml toluol forró elegyéhez 0,63 ml (3,0 mmól) hexametil-diszilazánt adunk. A forralást 1,5 órán át folytatjuk, és aztán a toluolt és a hexametildiszilazán feleslegét lepároljuk. A maradékot 10 ml diklórmetánban oldjuk, és a 4,6-dimetil-2-trirnetilszililtiopirimidin így kapott oldatához 143 mg (0,23 mrnól) 92%-os tisztaságú 7-fenoxiacetamido-3-brómmetii-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-triklóretilésztert adunk 10 ml diklórmetánban oldva, jeges hűtés közben. A reakció 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
