185311. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-3-(tio-szubsztituált)-metil-3-cefém-4-karbonsav-1-oxid-származékok előállítására
1 185 311 2 9. példa 0,172 g (1,50 mmól) 2-merkapto-l-metil-imidazol, 5 mg (0,027 mmól) szacharin, 15 ml toluol és 0,63 ml .(3,0 mmól) hexametil-diszilazán elegyét egy órán át forraljuk. Az illékony anyagokat lepároljuk, és a maradékot 10 ml diklórmetánban oldjuk. Az így készített 1-metil-2-trimetilszililtio-imidazol oldatot jeges fürdőben hűtjük, és 493 mg (0,95 mmól) 93 %-os tisztaságú 7-fenilacetamido-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-tercbutilésztert adunk hozzá. Egy percig keverjük, majd 2 ml etanolt adunk hozzá, és a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A színtelen maradékot dietiléterrel zsugorított üvegszűrőre visszük. A tiol feleslegét 20X10 ml éterrel, 5X10 ml 2% metanolt tartalmazó éterrel és 2X10 ml 5% metanolt tartalmazó éterrel mossuk ki. Így 0,54 g (95 %) 7-fenilacetamido-3-(l-metil-imidazoliI-2)-tiometü- 3-cefem-4-karbonsav-1 -oxid-terc-butilészter-hidrogénbromidot kapunk. PMR-spektrum (CDC13): 1,34 (s, 9H); 3,66 (s, 2H); 3.71 és 4,11 (ABq, 2H, J 17 Hz); 3,94 (s, 3H); 4,20 és 4.71 (ABq, 2H, J 18 Hz); 5,46 (d, 1H, J 4,5 Hz): 5,84 és 6.00 (dd, 1H, J 4,5 és 9 Hz); 7,01 (d, 1H, J 9 Hz); 7,23 (s, 5H); 7,30 (d, 1H, J 1,5 Hz); 7,51 (d, 1H, J 1,5 Hz); 8.0 (széles s, kb. 1H). IR:3400,1790,1711,1675,1510,1150,1008 cm-1. 10. példa a) 303 mg (3,0 mmól) 3-merkapto-lH-l,2,4-triazol és 2,0 mg (0,004 mmól) di(4-nitro-fenil)-N-(4-toluolszulfonil)-foszforamidát 5 ml diklórmetánnal készült forró szuszpenzíójához 0,58 ml (2,8 mmól) hexametildiszilazánt adunk. A forralást 9Ö percen át folytatjuk, majd az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. b) 653 mg (1,31 mmól) 86 %-os tisztaságú 7-fenilacetamido-3-brómmetil-3-cefém-4-karbonsav-l-oxid 20 ml diklórmetánnal készült szuszpenziójához 0,23 ml (1,15 mmól) hexametil-diszilazánt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük, és világossárga, csaknem tiszta oldatot kapunk. c) A b) szerint készült trimetilszililészter oldathoz az a) szerint készült l-trimetilszilil-3-trimetilszililtiolH-l,2,4-triazol oldatát adjuk, és az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékhoz 10 ml etilacetátot és aztán 10 ml dietilétert adunk, melyet előzőleg vízzel telítettünk; a csapadékot kiszűrjük, 20 ml etilacetát-dietiléter 3:1 arányú eleggyel mossuk. A szárított szilárd anyagot a továbbiakban a 7. példában leírtak szerint kezeljük. így 0,61 g tiszta 7-fenilacetamido-3-(lH-l,2,4-triazolil-3)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxidot kapunk. PMR-spektrum (DMS0-D6): 3,63 (s, 2H); 3,83 (s, 211); 3,81, 4,04, 4,48, 4,72 (ABq, 2H, J 13,5 Hz); 4,83 (d, 1H, J 4,5 Hz); 5,78 (dd, 1H, J 4,5 és 7,5 Hz); 7,27 (s,5H); 8,78 (d, 1H,J 7,5 Hz). IR: 3285, 1775, 1703, 1642, 1520, 1491, 1220, 1028 cm-1. 11. példa a) 502 mg (86 %-os tisztaságú) 7-fenilacetamido-3- brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid 20 ml diklórmetánnal készült szuszpenziójához 0,2 ml (0,96 mmól) 6 hexametil-diszilazánt adunk, és az elegyet 45 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Tiszta oldatot kapunk. b) 163 mg (1,10 mmól) 2-mctilamino-5-merkaplo-1,3,4-tiadiazolt és 2 mg (0,04 mmól) tetrafenilimidodifoszfátot 20 ml etilacetáttal oldunk. Ezután 0,22 ml (1,06 mmól) hexametil-diszilazánt adunk az oldathoz, és 45 percen át forraljuk az elegyet, majd 5 ml-rc bcpároljuk. c) A 2-metüamino-5-trimetilszililtio-l,3,4-tiadiazol fentiek szerint készült oldatát az a) szerint készített trimetilszililészter oldatához adjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Azután 20 ml metanolt adunk hozzá és szárazra pároljuk. Az így kapott szilárd anyagot a 7. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. 0,49 g 7-fenilacetamido-3-(2-metil-amino-l ,3,4-tiadiazolil-5)-liometiI- 3-cefem-4-karbonsav-l-oxidot kapunk, amely 1 mól vizet tartalmaz az NMR-spektrum szerint. PMR-spektrum (DMSO-D6): 2,97 (s, 3H); 3,64 (s, 2H); 3,88 (s, 2H); 4,03 és 4,53 (ABq, 2H, J 13,5 Hz); 4,91 (d, 1H, J 4,5 Hz); 5,76 és 5,90 (dd, 1H, J 4,5 és 8,5 Hz); 7,33 (s, 5H); 8,35 (d, 1H, J 8,5 Hz). IR: 3285, 1780, 1718, 1625, 1515, 1030 cm *. 12. példa a) 0,88 g (5,0 mmól) 5-merkapto-l,3,4-tiadiazolil-2-ecetsav, 5,0 mg (0,027 mmól) szacharin és 25 ml toluol forró elegyéhez 1,5 ml (7,2 mmól) hexametil-diszilazánt adunk. Két órás forralás után az oldószert és a hexametildiszilazán feleslegét ledesztilláljuk. 1,60 g (100%) 5-trimetilszililtio-1,3,4- tiad iazolil-2-ece t sav-t ríi netilszililészter t kapunk, mely 38 és 42 °C között olvad. PMR-spektrum (CC14): 0,33 (s, 9H); 0,60 (s, 9H); 3,73 (s, 2H). b) 0,50 g (1,0 mmól) (86 %-os tisztaságú) 7-fenilacetamido-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxidot 15 ml diklórmetánban 0,2 ml (0,96 mmól) hexametildiszilazánnal, 1 órán át szobahőmérsékleten történő keveréssel szililezünk. Az a) szerint készített 5-trimetilszililtio-l,3,4- tiadiazolil-2-ecetsav-trimetilszililésztert hozzáadjuk és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveq'ük. Az. illékony komponenséket lepároljuk, és dietilétert adunk a maradékhoz. A szilárd anyagot kiszűrjük, dietiléterrel mossuk. A kapott 0,70 g szilárd anyagot 7,3 pH-jú foszfát pufferben oldjuk, 150 ml etilacetátot adunk hozzá, és az elegyet n sósavval pH 2,5-re savanyítjuk. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, és a vizes réteget 7X150 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot vákuumban, szobahőmérsékleten szárítjuk. így 0,48 g (92%) 7- fenilacetamido-3-(2-karboximetil-l,3,4-tiadiazolil-5)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav- 1-oxidot kapunk. PMR-spektrum (DMSO-D6): 3,64 (s. 2H), 3,88 (s, 2H); 4,13 és 4,83 (ABq, 2H, J 13,5 Hz); 4,20 (s, 2H); 4,86 (d, 1H, J 4,5 Hz): 5,75 és 5.90 (dd, 1H, J 4,5 és 9 Hz): 7,33 (s, 5H); 8,35 (d, 1H, J 9 Hz). ÍR: 3280, 1783, 1780, 1648, 1520, 1235, 1030 cm *. 13. példa a) 1,78 g (10 mmól) l-fenil-5-merkapto-lH-tetrazolt 2,60 ml (12,4 mmól) hexametil-diszilazánnal 50 ml 1,2- diklórmetánban a forrás hőmérsékletén szililezünk, 5 10 15 20 25 .30 35 i0 45 50 55 60 65
