185311. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-3-(tio-szubsztituált)-metil-3-cefém-4-karbonsav-1-oxid-származékok előállítására

1

185 311

2

Az elegyeket 1 órán át jéghűtés közben keverjük, majd a b) alatt leírt módon feldolgozzuk.

A HPLC analízisből kiderül, hogy a 7-fenilacetamido-3-( 1H-1,2,3-triazolil-5)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav-1- oxiddá való konverzió a szililezett tiol mindkét mennyi- 5 ségével kvantitatív, és 1,3-szer annyi, mint 0,39 mmól nátriumsóval, és 2,1-szer annyi, mint 0,22 mmól tiolnátriumsóval.

3,26 g (88 %-os tisztaságú, 5,93 mmól) 7-fenilacetamido-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-terc-butilészter 50 ml diklórmetánnal készült oldatához 1,52 g (7,45 15 mmól) 2-metil-5-trimetilszililtio-l,3,4-tiadiazolt adunk, melyet a 2a) példa szerint készítünk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal és 100 ml vízzel mossuk, a szerves réteget szárítjuk, szűrjük és aztán az 20 oldószert lepároljuk. A maradékot dietiléterrel eldörzsöljük, és a szilárd anyagot kiszűrjük, majd 25 ml éterrel mossuk. Vákuumban, szobahőmérsékleten történő szárítás után kvantitatív HPLC-vel megállapítható, hogy a

3,5 g maradék 7-fenilacetamido-3-(2-metil-l,3,4-tiadi-25 azolil-5-)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-terc-butilészter tartalma 93 %, így a hozam 103 %.

PMR-spektrum (CDC13): 1,54 (s, 3H); 2,69 (s, 3H); 3,42, 3,98 (ABq, 2H, J 19,5 Hz); 3,58 (s, 2H); 4,04,

4,71 (ABQ, 2H, J 13,5 Hz); 4,44 (d, 1H, 4,5 Hz); 5,94 30 (dd, 1H, J 4,5 és 10 Hz); 7,01 (d, 1H, J 10 Hz); 7,26 (s, 5H).

5. példa 35

0,432 g (3,27 mmól) 5-merkapto-2-metil-l,3,4-tiadiazol és 5 mg (0,02 mmól) szacharin 15 ml toluollal készült forró oldatához 0,5 ml (2,4 mmól) hexametildiszilazánt adunk. 1,5 órás forralás után az oldatot száraz- 40 ra pa'roljuk. A maradékot 20 ml diklórmetánban oldjuk és 0,648 g (1,31 mmól) 86%-os tisztaságú 7-fenilacetam ido-3 -b rómme til-3-ce fem-4-karbonsav-1 -oxidot adunk hozzá. Az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, a diklórmetánt lepároljuk, és a maradékot 25 ml 45 etilacetátban oldjuk és 25 ml metanolt adunk hozzá. Ezután az oldatot szárazra pároljuk, és a kapott szilárd anyaghoz etilacetát és dietüéter 1:1 arányú elegyéből 30 ml-et adunk. A csapadékot kiszűrjük, a fenti oldószerelegy 10 ml-ével, majd 1Ö ml etilacetáttal mossuk. 50 A színtelen, szilárd anyagot vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk, a hozam 0,63 g. A HPLC analízis szerint a termék 92% 7-fenilacetamido-3-(2-metil-l,3,4-tiadiazolil-5)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav-l -oxidot tartalmaz,

ami 93 %-os hozamnak felel meg. . 55

6. példa

0,46 g (3,5 mmól) 5-merkapto-2-metil-l,3,4-tiadiazol 60 és 5 mg (0,03 mmól) szacharin 25 ml toluollal készült forró oldatához 0,55 ml (2,6 mmól) hexametil-diszilazánt adunk. 1,5 órás forralás után az illékony komponenseket lepároljuk, és a maradékot 25 ml diklórmetán és 10 ml acetonitril elegyében oldjuk, 0,60 g (1,66 mmól) 65

93 %-os tisztaságú 7-formamido-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxidot adunk az előbbiekben kapott oldathoz, és 1 órán át keverjük az elegyet, majd bepároljuk, 10 ml metanolt adunk hozzá, a metanolt ledesztilláljuk, és 50 ml dietilétert adunk a szilárd maradékhoz. A szilárd anyagot kiszűrjük, dietiléterrel 75 ml 10% metanolt tartalmazó éterrel és 40 ml 25 % metanolt tartalmazó éterrel mossuk. A terméket vákuumban, szobahőmérsékleten szárítjuk. 0,63 g (97,6%) 7-formamido-3-(2-metill,3,4-tiadiazolil-5)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxidot kapunk.

PMR-spektrum (DMSO-D6): 2,67 (s, 3H); 3,88 (s, 2H);

4,09 és 4,71 (ABq, 2H, J 13,5 Hz); 4,89 (d, 1H, J 4,5 Hz), 5,83 és 5,98 (dd, 1H, J 4,5 és 9 Hz); 8,12 (s, 1H):

8,28 (d, 1H, J 9 Hz). \

ÍR: 3295, 1785, 1713, 1658, 1635, 1529, 1225, 1001,993 cm-1.

7. példa

0,63 g (3 mmól) 2-metil-5-trimetilszililtio-l ,3,4-tiadiazol (melyet a 6. példa szerint készítünk), 0,56 g (1,0 mmól), 84%-os tisztaságú 7-benzamido-3-bróinmetil-3-cefem-4-karbonsav- 1-oxid-terc-butilésztert és 15 ml diklórmetánt adunk A reakció 5 percnyi szobahőmérsékleten való keverés után teljes. További 15 perces keverés után az elegyet szárazra pároljuk, 10 ml toluolt és 1 ml metanolt adunk hozzá, majd ismét szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot zsugorított üvegszűrőn dietiléterrel, 2X5 ml 0,1 n sósavval és 10 ml dietiiéterrel mossuk. A terméket szobahőmérsékleten, vákuumban szárítjuk. 0,53 g 7-benzamido-3-(2-mctiI-l,3,4-tiadiazolil-5)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxídterc-butilésztert kapunk.

PMR-spektrum (CDC13): 1,56 (s, 9H); 2,67 (s, 3H); 3,54 és 4,08 (ABq, 2H, J 18 Hz); 4,07 és 4,70 (ABq, 2K, J 13,5 Hz); 4,64 (d, 1H, J 4,5 Hz); 6,10 és 6,25 (dd, J 4,5 és 9 Hz): 7,2-7,8 (m, 6H).

IR: 3390, 3060, 1790, 1771, 1710, 1670, 1648, 1602,1580,1520, 1153,1063 cm !.

8. példa

226 g (0,49 mmól) 7-fenoxiacetamido-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-metilészter 25 ml diklórmetánnal készült oldatához 171 mg (0,84 mmól) 2-metil-5-rrimetíl-szililtio-1,3,4-tiadiazoIt adunk, és az elegyet

2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékhoz 0,25 ml etanolt tartalmazó 25 ml dietilétert adunk. A szilárd anyagot kiszűrjük, 2X5 ml éterrel, 2X5 ml 0,1 n sósavval cs 5 ml élcrrel mossuk. A terméket szobahőmérsékleten, vákuumban szárítjuk. 230 mg (91,6 %) 7-fenoxiacetamido-3-(2- metil-1,3,4-tiadiazolil-5)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav-1 - oxid-metilésztert kapunk.

PMR-spektrum (DMSO-D6): 2,65 (s, 311); 3,61 (s, 3H); 3,79 (s, 2H); 4,00 és 4,72 (ABq, 2H, J 13,5 Hz); 4,61 (s, 2H); 4,90 (d, 1H, J 4,5 Hz): 5,88 és 6,05 (dd, 1H. J 4,5 és 9 Hz); 6,8-7,4 (m, 5H), 8,05 (d, 1H, J 9 Hz).

IR: 3392, 3037, 2849, 1777, 1718, 1694, 1633, 1500, 1515, 1438, 1235, 1062 cm L

5