185311. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-3-(tio-szubsztituált)-metil-3-cefém-4-karbonsav-1-oxid-származékok előállítására
1' 185 311 2 tiszta oldatot további 2 órán át forraljuk. Az előállítás során a 7-feniÍacetamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav- 1-oxid-trimetilszililészter oldatán száraz nitrogénáramot vezetünk keresztül. b) Ezután 0,5 g (5 mmól) amidoszulfonsavat adunk az oldathoz, és miután a reakcióelegyet jégfürdőben lehűtjük, 5,0 g (28 mmól) N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá, és az elegy et 45 percen át 150 W-os wolframlámpával besugározzuk. 3,5 ml (13 mmól) tributilfoszfitot adunk hozzá, jeges hűtés közben a keverést még 10 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet diklórmetánnal pontosan 500 ml térfogatra hígítjuk (A oldat). Az A oldat 10 ml-éhez éteres diazometán oldatot adunk feleslegben, és a nitrogénfejlődés megszűnése után a felesleget ecetsavval elbontjuk. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradék - ami a megfelelő metilésztert tartalmazza — kvantitatív HPLC analízise azt mutatja, hogy az A oldat’0,0247 mmól/ml 7-fenilacetamido-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-trimetilszililésztert tartalmaz. c) 1 g (8 mmól) nátrium-lH-l,2,3-triazol-5-tioláthoz 15 ml etilacetátban 9 ml n kénsavat adunk. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, és a vizes réteget 4X10 ml etiiacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szüljük, és 15 ml-re bepároljuk. Ezt követően 15 ml diklórmetánt és 5 mg (0,03 mmól) szacharint, és forrás közben 2,5 ml (12 mmól) hexametildiszilazánt adunk az oldathoz. A forralást még 45 percen át folytatjuk, a tiszta oldat kis mintájából az illékony anyagokat lepároljuk, és a maradék (ami í-trimetilszilil-5-trimetilszililtio-lH-l ,2,3-triazol) PMR-spektrumát széntetrakloridos oldatban felvesszük: 0,31 (s, 9H); 0,48 (s, 9H); 7,46 (s, 1H). A reakció hozama 96%-nak számítható. A fentebb említett tiszta oldat maradékát két egyenlő részre osztjuk, melyeket a következőkben ismertetett átalakításokhoz használunk fel. d) A b) szerint kapott A oldat 50 ml-éhez 4 mmól i-trimeti!szilil-5-tnrnetilszili3tio-lH-l,2,3-triazolt adunk diklórmetán-etilacetáí elegyben oldva (a reakciót párhuzamosan végezzük), és a kapott elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot HPLC-vei kvantitatív analízisnek vetjük alá. Azt találjuk, hogy az oldatok 1,25 mmól és 1,27 mmól (103%) 7-fenílacetamido-3-(ÍH-l,2,3-triazolil-5)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxidot tartalmaznak. A HPLC analízishez szükséges összehasonlító anyagot a következőképpen izoláljuk a fentebb leírt reakció végén: A 7-feni!acetamldo-3-brómmetiI-3-cefem-4-karbonsavi-oxid-trimetilszililészter oldatának és az I-trimetilszilil-5-trimetilszililtio-lH-l,2,3-triazol egyesítésével kapott reakcióelegyet vízbe öntjük, miközben n nátriumhidroxid oldatot adunk hozzá, ezzel a pH-t 7,0-es értéken tartjuk. A diklórmetános réteget elválasztjuk, és etiiacetáttal helyettesítjük. A vizes réteg pH-ját 4 n kénsawal 5,5-re állítjuk, az etilacetátos réteget elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer mossuk etiiacetáttal. Ezt követően a terméket 2 pH-n extraháljuk etiiacetáttal a vizes rétegből. Az extraktumot szárítjuk, szárazra pároljuk, és a terméket metanolban történő oldással és dietiléterrel történő kicsapással tisztítjuk. PMR-spektrum (300 MHz, DMSO-D6): 3,55, 3,59, 3,69, 3,74 (ABq, 2H, 5 J 14 Hz); 3,78, 3,85, 3,95,4,02 (ABq, 2H, J 19 Hz); 3,74, 3,78, 4,23, 4,27 (ABq, 2H, 4 J 12,5 Hz); 4,92 (d, 1H, J 4,5); 5,78 (dd, 1H, J 4,5 és 8 Hz); 7,22-7,37 (m,5H). IR: 3275, 3140, 1770, 1708, 1623, 1529, 1028 cm-1. 2. példa a) 13,2 g (0,1 mmól) 5-merkapto-2-metil-l,3.4-tiadiazol és 92 mg (0,5 mmól) szacharin 25 ml toluollal készült, forrásban lévő elegyéhez 15,6 ml (0,075 mmól) hexametil-diszilazánt adunk. A reakció 30 perc alatt végbemegy. A toluolt légköri nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot vákuumdesztilláljuk. 18,63 g (91,3%) 2-metil-5-trimetilszililtio-l,3,4-tiadiazolt kapunk, ami 150—152 °C-on forr,'15 Torr nyomáson. A desztillátum megszilárdul; 67-69 °C-on olvad. PMR-spektrum (CC14): 0,57 (s, 3H); 2,42 (s, 1H). b) 0,125 mmól 7-fenilacetamido-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-trimetiis/.ililészter oldathoz (melyet az la) és b) példa szerint készítünk) 50 mg (0,25 mmól) 2-metil-5-trimetilszililtio-l,3,4-tiadiazolt adunk 1,4 ml diklórmetánban. 15 percig szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd 0,5 ml ecetsavval kimossuk és szárazra pároljuk. A maradékot HPLC módszerrel analizáljuk. Azt találjuk, hogy a 7-feniiacetamido-3-(2- metil-l,3,4-tiadiazolil-5)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav-loxid hozama 97 %. PMR-spektrum (300 MHz, DMSO-D6): 2,69 (s, 3H); 3,52, 3,58, 3,67, 3,73 (ABq, 2H, J 13 Hz); 3,70, 3,78, 3,90, 3,98 (ABq, 2H, J 18 Hz); 4,09, 4,15, 4,70, 4,76 (ABq, 2H, J 13 Hz); 4,85 (d, 1H, J 4,5 Hz), 5,80 (dd, 1H, J 4,5 és 8,5 Hz); 7,32 (s, 5H); 8,34 (d, 1H, J 8,5 Hz). 3. példa a) 429 mg 3-brórnmetil-7-fenilacetamido-3-cefem-4- karbonsav-l-oxid és 17 mg (0,1 mmól) szacharin 40 ml diklórmetánnal készült és forró elegyéhez 122 mg (0,76 mmól) hexametil-diszilazánt adunk. 15 perces forralás után tiszta oldatot kapunk. Ezt szobahőmérsékletre hűtjük, és az alábbiakban leírt reakciókhoz ezen oldat 0,1 mmól 7-fenilacetamido-3-brómnietil-3-cefem-4- karbonsav-l-oxid-trimetilszililésztert tartalmazó részét használjuk. b) A 7-fenilacetamido-3-brómmetil-3~cefem-4-karbonsav- 1-oxid-trimetilszililészter fentebb készült oldatának egy részéhez 71,2 mg (0,35 mmól) 2-metil-5-trimetilszililtio-1,3,4-tiadiazolt adunk. Másik részletéhez 76 mg (0,44 mmól) 2-melii-1,3,4- tiadiazol-5-tiol-káliumsót adunk. Mindkét elegyet 1 órán át keverjük jeges hűtés közben. Az elegyeket szárazra pároljuk és HPLC módszerrel analizáljuk. Azt találjuk, hogy a szililezett tiollal a 7- fenilacetamido-3-(2-metil-l,3,4-tiadiazolil-5)-tiometil-3- cefem-4-karbonsav-l-oxid kvantitatív hozammal keletkezett, míg a káliumsóval csak 80%-os hozammal. c) A fentebb leírt módon készült 7-fenilacetamido-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-trimetilszililészter-oldat négy részletéhez 0,15 mmól 1-trimetilszílil-5- trimetilszililtio-lH-l,2,3-triazolt 1 ml diklórmetánban, 0,30 mmól l-trimetilszilil-5-trimetilszililtio-lH,l,2,3-triazolt 2 ml diklórmetánban, 27 mg (0,22 mmól) nátriumlH-l,2,3-triazol-5-tiolátot és 48 mg (0,39 mmól) nátrium-1 H-1,2,3-triazol-5-tiolátot adunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
