185311. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-3-(tio-szubsztituált)-metil-3-cefém-4-karbonsav-1-oxid-származékok előállítására
1 185 311 2 láncú” alkilcsoport kifejezés e leírásban 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent. Megfelelő öt- vagy hattagú heterogyűrűs csoportok például az imidazol, triazol, tiadíazol, tetrazol, pirimidin, metil-imidazol, metil-tiadiazol, metilamino-tiadiazol, 5 karboximetil-tiadiazol, metil-tetrazol, fenil-tetrazol, karboximetil-tetrazol és dimetilpirimidin. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt 7-acilamino-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav- 1-oxid-származékok és észtereik általában ismert vegyü- 10 letek (ld. például az 1 326 531 számú nagy-britanniai szabadalmi leírást). A 0 001 148 számú Európa-szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel a fenti vegyületek megfelelően előállíthatok. A 7-acilamino-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxi-15 dók szililészterei közül számosat a 0 015 629 számú Európa-szabadalmi bejelentésben ismertettek először, ezek a vegyületek a találmány szerinti eljárás különösen alkalmas kiindulási anyagai. Ez a bejelentés kényelmes módszert közöl az említett szililészterek előállítására is. 20 Az (I) általános képletű sziiilezett tiolok közül még sok új. Ezen vegyületcsoportokkülönböző új képviselőit, valamint ezen vegyületek előállítására alkalmas új eljárásokat a még közzé nem tett - ezért itt vázlatosan ismertetendő - 81.200711.4 számú Európa-szabadalmi be-25 jelentés ismerteti. Ez a bejelentés eljárásokat közöl többek között az R-SH általános képletü tiolok trimetilszililezésére — ebben a képletben R jelentése az előbbiekben megadott — hexametildiszilazánnat, X-NH-Y általános 00 képletű katalizátor jelenlétében — ebben a képletben Y és X azonos vagy különböző, és mindkettő elektronszívócsoportot jelent, vagy X jelentése elektronszívó csoport és Y hidrogénatomot vagy trialkilszililcsoport, vagy X és Y együtt egy elektronszívócsoportot képez, 35 mely a nitrogénatommal együtt egy gyűríísrendszert alkot -. Élthez a trirnetilszililezési eljáráshoz megfelelő katalizátorok például a következők: triklór-acetamid, triíluoracetamid, ftálimid, 3,4,5,6-tetraklór-ftálimid, 3,4,5,6-40 tetrabróm-ftálimid, 1,9-naftalimid, maleinimid, barbitursav, szacharin, N-benzoil-4-toluolszulfonamid, N-(2-metoxi-benzoil)-4-toluolszulfonamid, N-(l-naftoil)-4-toluolszulfonamid, N-benzoil-benzolszulfonamid, N-(2-metoxil-naftoil)-4-toluolszulfonamid, N-(2-metcxi-l-naftoil)- 45 metánszulfonamid, di(4-toIuolszulfonil)-amin, dimetíl-N(triklóracetil)-foszforamidát, di(4-nitrofenil)-N-(triklóracetilj-foszforamidát, di-(4-hitrofenil)-N-(4-toluolszulfonil)-foszforamidát, diizcpropil-N-(diklóracetil)-foszforamidát, di(o-klórfenil)-N-(4-klórfenilszulfonil)-foszfor- ^ amidát, tetrafenil-imidodifoszfát, szulfamid, N.N-dimetilszulfamid, N,N'-bisz(trimetilszilil)-szulfamid, 1,2-benzizotiazol-3(2H)-on és 4-benzoiíoxi-l,2-dihidro-l-oxoftalazin. Az (I) általános képletű sziiilezett tiolok előállítására 55 alkalmas eljárásban az R-SH általános képletű tiolokat - ebben a képletben R jelentése az előbbiekben megadott — hexametil-diszilazánnal oldószerben vagy anélkül reagáltatjuk 0 és 150 °C közötti hőmérsékleten. Ezzel a módszerrel készült, és a találmány szerinti eljárásban alkalmazható (I) általános képletű új sziiilezett tiolok például a következők: 2-metil-5-trÍmetilsziltio-l,3,4-tiadiazol, 1- metil-2-trimetilszililtio-imidazol, 2- metilamino-5-trimetilszililtio-l,3,4-tiadiazol, 1 -fenil-5-trimetilszilih io-1 H-tetrazol, l-metil-5-trimetilszililtio-lH-tetrazol, 4,6-dimetil-2-trimetilszililtio-pirimidin, l-trimetilszilil-5-trimetilszililtio-1 H-l,2,3-triazol, l-trimetilszilil-3-trinietilszililtio-1 H-1,2,4-triazol, trimetilszilil-5-trimetilszililtio-l,3,4-tiadiazol-2-acctát és trimetilszilil-5-trimetilszililtio-1 H-tetrazolii-1 -acetát. A találmány szerinti eljárással készített 7-acilamino-3- (R-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-szánnazékok közül sok alkalmazható gyógyászati hatással rendelkező cefalosporinok előállítására. Ebből a célból egy 7-acitamino-3-(R-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-származékot redukciós folyamatba viszünk, hogy a szulfoxidrészt redukáljuk és a 7 -acilamino-oldalláncról az acilcsoportot lehasítsuk. Ezek az átalakítások jól ismert folyamatok; lásd például az 1 326 531 számú n^gy-britanniai szabadalmi leírást és a 75.08837 számú nyilvánosságra hozott holland szabadalmi bejelentést. Az így kapott, megfelelő 7-amino-3-(R-tiometil)-3-cefem-4-karbonsavszármazékokat aztán ismert módon acilezzük, hogy a kívánt, gyógyászati hatással rendelkező 7-acilamino-3- (R-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav-származékot kapjuk. A találmány szerinti eljárást a következő példák mutatják be, melyekben: 1) A PMR-spektrumot 60 MHz-en vettük fel, kivéve ha másként jelöljük; a kémiai eltolódásokat tetrametilszilán delta = 0) belső standardra vonatkoztatva adjuk meg. 2) A 13C NMRspektruinokat 20 MHz-en vettük fel; a belső standard tetrametilszilán. 3) Az IR-spektrumokat KBr tabletta alkalmazásával vettük fel, kivéve ha másként jelöljük. 4) A forráspontok és olvadáspontok korrigálatlanok. 5) A kvantitatív HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfiás) analízist standard technikával készült, megfelelő koncentrációjú oldatokkal végezzük. Szükség esetén az összehasonlító anyag tisztaságát kvantitatív FMR-analízissel határozzuk meg, belső standard technikával. 6) A reakciókat száraz nitrogénáramban végezzük. Nitrogénáramot vezetünk keresztül a re akció elegy en, és a hexametildiszilazánna! történő katalizált szililezés esetében ezt a nitrogént vízbe vezetjük, és a reakcióban fejlődött ammónia 0,1 vagy 1,0 n kénsavval, titrálássa! meghatározott mennyiségéből állapítjuk meg a reakcióidőt. Más reakciókat kovasavgél G adszorbensen végzett vákonyréteg-kromatografálással követünk. 7) 4A molekulaszűrőn szárított és alkoholmentes oldószereket alkalmazunk. Az oldatokat magnéziumszulfáton szárítjuk. Minden bejeárlást csökkentett nyomáson, forgó befárlóban, 35 T-t nem meghaladó hőmérsékletű fürdőben végzünk. 1. példa a) 7,0 g (20 mmól) 7-fenilacetamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid és 18 mg (0,1 mmól) szacharin 400 ml ciiklórmetánnal készült forró szuszpenziójához 2,15 ml (10,3 mmól) hexametildiszilazánt adunk. A forralást még 40 percen át folytatjuk, eközben a szilárd anyag nagyobb része feloldódik, majd 10 mmól N-trimetilszililszukcinimidet adunk hozzá. Tíz perc elteltével a kapott 3
