185311. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-3-(tio-szubsztituált)-metil-3-cefém-4-karbonsav-1-oxid-származékok előállítására
1 185 311 2 A találmány tárgya új eljárás 7-acilamino-3-(tio-szubsztituált)-metil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-származékok előállítására. Ezen származékok közül nagyon sok a gyógyászatiig hatásos cefalosporinok előállítására szolgáló eljárások értékes intermedieije. A cefalosporánsav-származékok 3-helyzetű metilcsoportjába a tiocsoport bevezetése az egyik ismert eljárás szerint úgy történik, hogy a 7-amino-3-acetoxi-metil-3- cefem-4-karbonsavat a megfelelő tiollal reagáltatják. Azonban ezen eljárás kiindulási anyagai költségesek, és a reakciók hozamai általában nem nagyon magasak. Az ilyen tioszubsztituált származékok előállítására szolgáló másik ismert eljárás kiindulási anyagai olyan dezacetoxicefalosporánsav-származékok, amelyeket 6-amino-penicillánsav 1-oxid-származékokból gyűrűbővítéssel lehet előállítani. Ezek a dezacetoxi-cefalosporánsav-származékok ismert módon 7-acilamino-3-brómmetil-3-cefem-4- karbonsav-l-oxid-származékokká alakíthatók, melyek a megfelelő 3-(tioszubsztituált)-metil-származékok előállítására felhasználhatók. E célból a 3-brómmetil-vegyületeket a megfelelő tiol nátrium vagy káliumsójával, vagy magával a tiollal reagáltatják savmegkötő, például trietilamin jelenlétében (id. például az 1 326 531 számú nagy-britanniai szabadalmi leírást). Ezen reakciók hátránya, hogy alkalikus körülmények között mennek végbe, s ennek eredményeként erősen színes reakcióelegy keletkezik, ami melléktermékek képződésére utal. Ezen reakciók hozama mérsékelt. Emellett, ha nátrium- vagy káliumsókkal dolgozunk, a reakció heterogén körülmények között játszódik le, és következésképpen meglehetősen hosszú reakcióidőt igényel. Meglepő módon azt találtuk, hogy a cefalosporánsavszármazékok 3-metilcsoportjába a tioszubsztituens bevezetésére szolgáló eljárások ezen ismert hátrányai kiküszöbölhetők, ha a 7-acilamino-3-brómmetil-3-cefetn-4-karbonsav-í-oxid származékot trimetilszililezett tiollal reagáltatjuk, azaz olyan tiollal, amelyben a merkaptocsoport hidrogénatomját trimetilszililcsoporí helyettesíti. Ezek a reakciók homogén körülmények között játszódnak le, és könnyen végbemennek, lényegében kvantitatív hozamot eredményezve. Így a találmány a (II) általános képletű 7-acilamino-3- (tioszubsztituált)-metil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid származékok - a képletben R jelentése 5- vagy 6-tagú, legfeljebb négy nitrogénatomot és adott esetben egy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely adott esetben egy vagy két kevés szénatomos alkilcsoporttal, fenilcsoporttal, kevés szénatomos alkil-aminocsoporttal vagy karboxi-(kevés szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált, R' jelentése fenil-acetil-, fenoxi-acetil-, benzoilvagy formilcsoport, Rw hidrogénatom, trimetil-szililcsoport vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport - előállítására alkalmas új eljárásra vonatkozik (III) általános képletű 7-acilamino-4-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-származékok — R' és R" a fenti jelentésű — és az (I) általános képletű szililezett tiol-származék reagáltatásával - R a fenti jelentésű —. A megfelelő 7-acilamino-3-(R-tiometi!)-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-származékot kapjuk. A találmány szerinti eljárástúgy is végezhetjük, hogy a 7-acilamino-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxidszármazékot egy (I) általános képletű szililezett tiollal reagáltatjuk, előnyösen iners szerves oldószer jelenlété- 2 ben, —20 és 80 °C közötti, előnyösen 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten. Megfelelő oldószerek például a szénhidrogének, így a benzol, toluol, xilol és petroléter; klórozott szénhidrogének, így a klórbenzol, diklórmetán, kloroform, széntetraklorid és 1,2-diklóretán; észterek, így az etilacetát és butilacetát; acetonitril vagy két vagy több fenti oldószer elegye. A 3-brómmetil-cefalosporánsav kiindulási anyagot alkalmazhatjuk szabad sav, valamint észterei formájában. Az észter például metil-, tcrc-butil-, 2-bróm-etil-, 2,2,2- triklór-etilészter, továbbá trimetil-szililésztér lehet. A találmány szerinti eljáráshoz alkalmas (III) általános képletű 7-acilamino-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav- 1-oxid kiindulási anyagok például: 7-benzamido-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-terc-butilészter, 7-fenilacetamido-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-tercbutilészter, 7-fenilacetamido-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-(2-bróm-metil)-észter, 7-formamido-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-terc-butilészter, 7-formamido-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-(2,2,2-triklór-etil)-észter, 7-fenil-acetamido-3-brómmetil-3-cefem-4- karbonsav-l-oxid-rnetilészter, 7-fenoxiacetamido-3-brótnmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-terc-butilészter, 7-fenoxiacetamido-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid(2,2,2-triklór-etil)-észter, 7-fenilacetamido-3-brómmetil-3- cefem-4-karbonsav-l-oxid-trimetilsziliIészter, 7-benzamido-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-metilészter, 7-fenoxiacetamido-3-bróinmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-metilészter, 7-formamido-3-brómmetil-3-cefem-4- karbonsav-l-oxid-metilészter, 7-fenoxiacetamido-3- brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-trimetilsziliiészter, 7-formamido-3-brómmet iI-3-ccfcm-4-karbonsav-l-oxidtrimetilszililészter, 7-benzamido-3-brómmetil-3-cefem-4- karbonsav-l-oxid-trimetilszililészter, 7-fenilacetamido-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid, 7-fenoxiacetamido-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid, 7-formamido-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-cxid és 7-benzamido-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid, A találmány szerinti eljárással előállított 7-acilamino-3-(tioszubsztituált)-metil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxidszármazékok szokásos módon ismert, gyógyhatású 3- (R-tiometil)-cefalosporánsavszármazékokká alakíthatók. Következésképpen az (I) általános képletű szililezett tiolokban az R csoport olyan csoport, amely a találmány szerinti 7-acilamino-3-brómmetil-3-cefem-4-karbonsav-loxid-származékok brómatomjával történő cseréje után a megfelelő 3-(R-tiometil)-intermediereket eredményezi, melyek ismert módon ugyanezt a 3-(R-tiomctil)-csoportot tartalmazó gyógyászati hatással rendelkező cefalosporánsav-származékokká alakíthatók. Bár a találmány szerinti eljárás nem korlátozódik ilyen intermedierek előállítására, új 7-acilamino-3-(R- tiometil)-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-származékok előállítására is alkalmazható. Az R szubsztituens jelentésében megfelelő csoportok az öt-vagy hattagú, 1-4 heteroatomot tartalmazó heterogyűrűs csoportok. Különösen megfelelő azok az öt-vagy hattagú heterogyűrűs csoportok, amelyek egy vagy több nitrogénvagy kénatomot tartalmaznak heteroatomként, és amely csoportok egy vagy két rövidszénláncú alkíl-, karboxi(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkil)-amir.o-vagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehetnek. A „rövidszén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
