185307. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinkaleukoblasztin-származékok előállítására
1 185 307 2 keverjük. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakcióelegyben VLB nem maradt. A 3. példában megadottak szerint eljárva izoláljuk és tisztítjuk a 4'-metoxikarbonil-ureido-VLB-t. Ily módon 6,4 mg 4'-metoxikarbonil-ureido-VLB-t kapunk, a vegyület az alábbi fizikai jellemzőkkel rendelkezik: kloroformos oldatban vizsgált infravörös abszorpciós spektrum: 3660 (széles), 3400,1720,1675 és 1610 cm-1. tömegspektrum, m/e = 910, 850, 835, 804, 790, 749, 732, 731, 672, 643, 632, 604, 522, 464, 379, 336, 293,278,193,167,150,149,136 és 135. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antimitotikus hatásúak, gátolják a rosszindulatú daganatot okozó sejtek növekedését. Ez az aktivitás észlelhető kínai hörcsög méhsejíjein végzett standard, mitotikus inhibiciős vizsgálatkor. A 4'-aceti!-amino-VLB mitotikus indexe plusz (15-25 % gátlás) 2,0X 10-2 /.«g/ml koncentrációnál. A 4 -acetil-amino-4-dezacetil-VLB mitotikus indexe két plusz (25-50% gátlás) 2,0 jug/ml koncentrációnál. A találmány szerinti eljárással előállított bázisok és ezek sói aktívak in vivo egerek transzplantált tumorjaival szemben. Az aktivitás bizonyítására protokollt használtunk; ennek során mindegyik hatóanyagot kiválasztott dózisértéken adagoltuk intraperitoneáiisan B16 melanoma, 755 adenokarcinóma és P3534 (CJ) és P388/V leukémia ellen. Az 1. táblázatban azoknak a kísérleteknek az eredményeit adjuk meg, amelynek során az érzékeny transzplantált tumort hordozó egereket kezeltük a találmány szerinti vegyületekkel. A táblázat első oszlopában a vegyület nevét adjuk meg; a második oszlopban a használt tumor neve szerepel; a harmadik oszlopban a dózist, a negyedik oszlopban a tumor-növekedés gátlásának %-át (I), vagy az élettartam hosszabbodását (PL) adjuk meg. Az alábbi dózisokat használjuk: a tumor inokulálását követő 7 vagy 10 napon át, minden nap adagoljuk a hatóanyagot; vagy a tumor inokulálását követő harmadik napon minden negyedik napon három dózist adagolunk. /. Táblázat %-os gátlás (I) Vegyület n t Dózis vagy élettartam neve ° [(mg/kg)] hosszabbodás (PL) 4'-aceíil- P1534 (J) L, 5. és 9. amino- VLB napon át 7,5 71(1) szulfát 1., 5. és 9. napon át 5,0 42 (I) 755 naponta, 11 napon át 6 toxikus naponta, 11 napon át 3 57(1) naponta, 11 napon át 0,5 33 (I) naponta, 10 napon át 1 18(1) naponta, 10 napont át 0,75 29 (I) naponta, 10 napon át 0,5 30(1) Vegyület neve Daganat Dózis [(mg/kg)] %-os gátlás (I) vagy élettartam hosszabbodás (PL) B16 1.. 5, és 9. napon át 1., 5. és 9. napon át 1., 5. és 9. napon át 74-201 3 (PL)* 1,5 120 (PL)* 0,75 119 (PL)* 4'-acetil-P1534 (J) naponta, amino-4-dez-9 napon át 0,5--1,0 2—11 (1) acetii-VLB B16 naponta, 10 napon át naponta, 10 napon át naponta 10 napon át 1,0 58 (I) 0,75 44 (I) 0,5 23 (I) * = 1 vagy több határozatlan túlélő. A találmány szerinti új vegyületeket emlősöknek tumorellenes szerként, általában parenterálisan adagoljuk. Az adagolás előtt a hatóanyagot általában gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyaggal keverjük. A parenterális adagoláskor az intravénás út az előnyös, bár kisebb emlősöknek, mint például egereknek, intraperitoneális úton is adagolhatunk. Intravénás adagoláskor előnyösen az I általános képletű alkaloid bázis sójának 1—10 mg/ml töménységű, izotóniás oldatait használjuk. A hatóanyagot testsúly-kilogrammonként 0,01 és 10 mg, előnyösen 0,05 és 1 mg közötti mennyiségben adagoljuk, hetente egyszer vagy kétszer, vagy a hatóanyag aktivitásától és toxicitásától függően, minden két hétben. Eljárhatunk oly módon is, hogy a terápiás hatású dózist a testfelületre számoljuk ki; ilyenkor az emlős testfelületének m2 -éré számítva 0,1 és 10 mg közötti mennyiségű hatóanyagot adagolunk hetente kétszer vagy minden 7. vagy 17. napon. Ahogy az várható, a találmány szerinti vegyületek daganat-ellenes spektruma különbözik a VLB, a vinkrisztin és a leurozidin spektrumától oly mértékben, ahogy a vegyületek tumor-ellenes spektruma egymástól különbözik. Az egyik hatóanyag bizonyos tumorokkal vagy tumor-csoportokkal szemben aktívabb, és kevésbé hatásos másokkal szemben. A találmány szerinti vegyületeket klinikailag azonban hasonló módon, hasonló vivőanyaggal és hasonló típusú daganatokkal kapcsolatban adagoljuk, mint ahogy klinikailag használjuk a vindesint, a vinkrisztint és a VLB-t. A dózisértékek közötti különbségeket természetesen a viszonylagos onkológiai hatékonyság és toxieitás alapján állapítjuk meg. Az alábbi tumorokkal szemben végzünk klinikai vizsgálatokat: a mell adenokarcinómája, a bél adenokarcinómája, broncliogén karcinóma, a hasnyálmirigy adenokarcinómája, méhrák, rosszindulatú melanoma, akut nyelociíikus leukémia, akut lynifocitikus leukémia, lymfómás betegségek és rosszindulatú glyóma. A találmány szerinti vizsgálandó vegyületet egy vagy több, fenti tumorral, vagy más, rosszindulatú daganattal szemben vizsgáljuk, amelyek ismereteink szerint érzékenyek 5 10 15 20 25 30 35 40 4L 50 55 6C 65 4
