185303. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új eburinán-származékok előállítására
2 185 303 A találmány tárgya eljárás új eburnán-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható új eburnánszármazékok az (I) általános képlettel jellemezhetők, amelyben R1 etilcsoportot, míg R2 alább meghatározott arilcsoportot jelent. Az R2 arilcsoport alatt fenil-, piridil-, tienil-, furilvagy naftil-csoportpt, vagy 1—4 szénatopios alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxiçsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal helyettesített fepilçsoportot értünk. Állatokkal végzett kísérleteink azt mutatták, hogy az (I) általános képletű eburnán-származékok többféle gyógyászati hatással rendelkeznek, különösen agyi értágító és antihipoxiás (a vér oxigénhiányát csökkentő) hatással. Ezért a szóban forgó vegyületek hasznos gyógyszerek az agyi érelmeszesedés, az öregkori mentális indolencia, valamint az agyi elégtelenségek kezelésében. A találmány értelmében az (I) általános képletű eburnán-származékokat úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű ketont — a (II) általános képletben R! jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal - valamely (III) általános képletű aldehiddel — amelynek képletében R2 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal — reagáltatunk. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatását általában inert oldószerben — előnyösen aromás szénhidrogén oldószerben (például benzolban, toluolban, xiloiban stb,), valamely amidban (például dímetilformamidban), valamely éterben (például dioxánban vagy tetrahidrofuránban), valamely alkoholban (például etanolban vagy propanoíban| vagy vizes alkoholban - és bázis jelenlétében hajtjuk végre szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja között. A felhasználható bázisok közül példaként a következőket említjük meg: fém-hidridek (például nátriumhidrid és kalcium-hidrid), alkáli-karbonátok (például nátrium-karbonát és kálium-karbonát), alkáli-hidroxidok (például nátrium-hidroxid és kálium-hidroxid), alkáliaikoxidok (például nátriurn-etoxid és nátrium-metoxid) és trietil-amin. A találmány szerinti eljárásban intermedierként használt (II) általános képletű vegyületek többféle ismert eljárás szerint állíthatók elő. Ezek közül példaképp megemlítjük a 013 315 számú |urópai közrebocsátási iratban ismert et ett_§ljárást. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű eburnán-származékok a hagyományos eljárásokkal könnyen átalakíthatok szervetlen vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sókká. Gyógyászati készítmények előállítása céljából az (í) általános képletű vegyületek összekeverhet ők hordozóanyagokkal, hígítószerekkel,' nedvesítőszerekkel, töltőanyagokkal és/vagy kötőanyagokkal — például laktózzal, szacharózzal, kalcium-foszfáttal, keményítővel, talkummal, kazeinnel, magnézium-sztearáttal, metil-cellulózzal, políglikoiollal, tragantmézgával vagy hasonló anyagokkal -, továbbá néha stabilizálószerekkel és emulgálószerekkel is. Az így kapott keverékek a szokásos eljárásokkal tablettákká, kapszulákká, pirulákká, ampullákká és egyéb készítmény formákká alakíthatók. A készítmények adagolása történhet'orális, rektális vagy nemorális úton, valamint helyi kezeléssel. A hatóanyag szokásos napi dózisa mintegy 5-100 mg. Az (I) általános képletű eburnán-származékok közül külön kiemeljük a következőket: transz-16-(4-klór-fenil)-metilén-17-oxo-eb urnán (IV) képletű vegyület, 5 transz-16-(4-hidroxi-fenil)-metilén-17-oxo-eburnán, transz-16-(4-metil-fenil)-metilén-17-oxo-eburnán, transz-16-(4-nitro-fenil)-metilén-17-oxo-eburnán, transz-16-(4-amino-fenil)-metilén-17-oxo-eburnán, transz-16-(4-piridil)-metilén-17-oxo-eburnán, 10 transz-16-(2-piridil)-metilén-17-oxo-eburnán, transz-16-(tiofén-3-il)-metilén-17-oxo-eburnán, transz-16-(tiofén-2-il)-metilén-17-oxo-eburnán, transz-16-(4-fenil-benzilidén)-17-oxo-eburnán, transz-16-( 1 -naftil)-met ilén-17-oxo-eburnán, 15 transz-16-(2-naftil)-metilén- 17-oxo-eburnán, transz-16-(furan-2-il)-meti!én-l 7-oxo-eburnán, transz-16-benzilidén-17-oxo-eburnán és ezek cisz-izomerjei. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási 20 módjait az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban mutatjuk be. J. példa 25 0,112 g nátrium-hidridet (65%-os) szobahőmérsékleten részletekben hozzáadunk 0,34 g transz-17-oxoeburnán és 0,17 g benzaldehid 10 ml toluollal készült oldatához. Az elegyet 15 percig keverjük 100 110 °C-on, 30 majd a kapott keveréket vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maralékot izopropiléterből átkristályosítva (V) képletű iran$z-16-benzilidén-17-oxo-eburnánt kapunk, Olvadás- 35 pont: 139,5-145,5 °C. IR-színkép: 1690 cm“1, kitermelés: 75 %. 2. példa 40 2 g transz-17-oxo-eburnán, 0,8 g 2-tiofénaldehid és 0,4 g nátrium-hidroxid 8 ml etanollal készült oldatát 15 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd a kivált kristá- 45 lyokat szűréssel összegyűjtjük. A nyers kristályokat n-hexánnal mossuk, így transz-16-(tiofén-2-il)-metiléni7-oxo-eburnánt kapunk. Olvadáspont: 170-175 °C. IR-színkép: 1695 cm-1, kitermelés: 85 %. 50 3. példa A 2. példa szerinti eljárást követve, a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával az alábbiakban fel- 55 sorolt vegyületeket állíthatjuk elő. T ransz-16-(furán-2-il)-metilén- 17-oxo-eburnán; olvadáspont: 198-199,5 °C; IR-színkép: 1685 cm-1, kitermelés: 80%. Transz-16-(2-piridil)-metilén- 17-oxo-eburnán ; 60 olvadáspont; 165-168 °C; IR-színkép: 1710 cm-1, kitermelés: 85 %. Cisz-16-benzilidén-l 7-oxo-eburnán; vöröses színű szilárd anyag; IR-színkép: 1680-1695 cm-1, kitermelés: 68%. 2
