185298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cimetidin előállítására
I 185 298 2 A találmány tárgya új eljárás a hiszlamin H2 receptor blokkoló hatású cimetidin előállítására az I képletü vegyidet vagy hidrátja, illetve hidrogénhalogenidje és metilamin reagáltatása és kívánt esetben a terméknek a reakcióelegyből való kinyerése útján. A cimetidin előállítására számos eljárás ismeretes. Gyakorlati szempontból ezek közül kiemelhetők a 804 144 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszerek, éspedig a) az I képletü.N-ciano-N'-{2-[(5-meti!imidazoI- 4-il)-metiltio]-etil}-S-metil-izotiokarbamid reakciója alkoholban metilaminnal; b) 4-metil-5-[(2-aminoetil)-tiometil]-imidazol és N-ciano-N',S-dimetil-izotiokarbamid reakciója acetonitrilben huzamos ideig tartó forralással; c) N-metil-N'-{2-[(5-metiIimidazol-4-iI)-metiltio]-etil}-tiokarbamjd és ólomciánatnid reakciója dimetilformamid és acetonitril elegyében. Mig a b) eljárás szerint a terméket kromatográfiás tisztítás után mindössze 20%-os termeléssel (J. Med. Chem. 20, 901 [1977]) kapják, a c) eljárás termelése (40%) is elmarad a zárólépésben megkívánt hatékonyságtól, ezen kívül az ólom-tartalmú reagens alkalmazása is hátrányos a zárólépésben. Bár az a) eljárás kitermelés szempontjából probléma-mentesnek tűnik, a reakció levezetése és a reakcióelegy feldolgozása azonban már közelrő] sem az. A 804 144 számú belga szabadalmi leírás szerint (1. példa [c] juj pont) a reakciót szobahőfokon, nagy feleslegben adott metilaminnal alkoholban hajtják végre, a reakcióelegyet bepárolják és a visszamaradó anyagot izopropanol-petroléter elegyéből kristályosítják. E módszer hátránya következőkben foglalhatók össze: a szobahőfokon végrehajtott reakció során a rendszerből a metilmerkaptán nem távozik el, és a reakcióelegy bepárlása során a két gáz eltávozása olyan rohamossá válik, hogy megkötésük nem oldható meg. A cimetidint, mint a reakció termékét, bepárlási maradékként kapják meg, mely az összes szennyezést és mellékterméket tartalmazza. Ezektől a 804 144 sz. belga szabadalmi leírás idézett példájában leírt módon nem lehet megszabadulni, a kristályosítás nem eredményez megfelelő minőségű terméket. Célul tűztük ki, hogy az í képletü vegyület és a metilamin reakcióját oly módon fejlesszük tovább, hogy a metilmerkaptán egyszerűbb körülmények között egyenletesen képződjön és amellett a végtermék tisztábban legyen előállítható. Munkánk során azt találtuk, hogy ha az I képletü vegyületet, annak hidrátját vagy valamely hidrohalogenídjét vizes metilaminnal reagáltatjuk, akkor kikísérletezhető egy olyan hőmérsékleti intervallum, melyben a metilmerkaptán fejlődés egyenletes ütemű. így a melléktermék megsemmisítése kémiai átalakítás (égetés, hipokloritos oxidáció) útján kedvezőbben hajtható végre, mintha az lökésszerűen fejlődnék. A metilamin ugyanis szobahőmérsékleten, vagy afelett is késlelteti (laza sóképzés útján) a metilmerkaptán eltávozását, alkoholos közegben végzett melegítés során pedig a reagens metilamin is jelentős mértékben távozik. Ezzel szemben vizes közegben jóval a forráshőmérséklet alatt (kb. 50-60 °C) lehet a metilmerkaptánt eliminálni. így a metilamin gazdaságosabban, kisebb felesleggel használható fel: már 2-5 mól metilamin elégséges a gyors és teljes átalakításhoz, szemben az irodalomban szereplő több mint 10 móllal. A találmány tárgya tehát új eljárás cimetidin előállítására az I képletü vegyület, annak monohidrátja, illetve hidrohalogenidje metilaminnal 20 °C feletti hőmérsékleten való reagáltatása útján, amely abban áll, hogy a reakciót vizes közegben hajtjuk végre, és kívánt esetben a képződött cimetidint a eakcióelegyből önmagában ismert módon elkülölítjük és butanol-víz rendszerben azeotrópos desztillációval szárítjuk. A reakció kiindulási anyagaként alkalmazható vegyületek közül az I képletü vegyületet a BE 804 144 számú belga szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő. Az I képletü vegyület hidrátját úgy állíthatjuk elő, hogy 14,8 g (0,1 mól) 5-metil-4-hidroximetilimidazol-hidroklorid és 11,3 g (0,1 mól) ciszíeaminhidroklorid keverékét megömlesztjük, és 15 percen át 160 °C-on keverjük. Lehűlés után az ömledéket 75 ml vízben oldjuk, és 10,6 g (0,1 mól) nátriumkarbonátot, majd ezt követően 50 ml etanolt és 14,6 g (0,ml mól) N-ciánimido-ditioszénsav-dimetilésztert adagolunk hozzá. A reakcióelegyet keverés közben 1 órán át forraljuk. Ezt követően az elegyet hűlni hagyjuk, és további 5-7 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált terméket szűrjük, vízzel mossuk, szobahőmérsékleten szárítjuk. Kitermelés: 23 g (80%) N-ciano-N'-{2-[(5-mctil-4-imidazolil)-metiltioj-etil}-S-metil-izotiokarbamid hidrát. Op.: 104-106 *C. Az 1 képletü vegyület hidrogénhalogenidjeinek előállítását a rnonohidroklorid előállításán mutatjuk be, amelynél ugyanúgy járunk el, mint a hidrát előállításánál, azzal az eltéréssel, hogy a nátriumkarbonátot fele mennyiségben (0,05 mól) alkalmazzuk. Kitermelés: 22,05 g (74,5%) N-ciano-N'-{2-[(5-metil-4-imidazo!il)-meliltio]-eti!}-S-metil-izotiokarbamid rnonohidroklorid. Op.: 220-222 °C. Vizes közegben a reakciót 2-5 mól ekvivalens metilaminnal 2-6 óra alatt 40-60 °C hőmérsékleten hajijuk végre; a metilamin koncentráció a reakcióközegben előnyösen 2-6 mól/1 között van. Az alsó határt a kívánt reakciósebesség, a felsőt a reakcióidő alatt számottevő metilamin veszteség elkerülése indokolja. Minthogy a reakció közben homogén oldat keletkezése nélkül az esetek egy részében a cimetidin kiválása megindul, ezért ha homogén oldat előállítása a cél, célszerű a reakcióelegyet olyan hőmérsékletre melegíteni, hogy az oldódás a reakció befejező fázisában bekövetkezzék. Ez 70-90 ”C közötti hőmérséklet. Az oldat forralása több szempontból - többek között a vékonyrétegkromatográfiáva! kimutatható szennyezések felszaporodása miatt - nem kívánatos. A reakció lefolytatása után kapott vizes oldatból kívánt esetben a cimetidint önmagában ismert módon kristályosítva kinyerjük, a szennyezésként fellépő 11 képletü vegyületet vizes mosással eltávolítjuk. A képződött cimetidinből önmagában ismert módszerekkel savaddíciós sót képezhetünk. A vizes 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
