185298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cimetidin előállítására
1 185 298 2 közegben végrehajtott eljárás előnyei nemcsak biztonságtechnikai, illetve környezetvédelmi vonatkozásnak, és nemcsak a felhasznált metilamin menynyiségének csökkentésében jelentkeznek, hanem abban is, hogy a kinyert óimetidin tisztább lesz. 5 A reakció során ugyanis melléktermékként II képletű S,S'-bisz-[2-(N-ciano-N'-metil)-guanidinoetil]-diszulfid keletkezik, melynek előállítását (nem kielégítő tisztaságban) a 2944 257 számú DE-OS írja le. A II képletű vegyület szennyező anyagként 10 való fellépéséhez azonban nem szükséges, hogy a szintézis eíőtermékéhez használt ciszteamin hidroklorid diszulfiddal legyen szennyezve. A II képletű vegyület keletkezése ez utóbbiból, ciánimidoditioszénsavdimetil-észterből és metilaminból is feiírha- 15 tó, de felismerésünk szerint a cimetidin oldallánc C—S kötésének hasadásával is kialakulhat. A különféle nukleofilek cseréje a Mannich típusú vegyületek körében jól ismert. Azt találtuk, hogy szerves oldószerekben a kívánt termékkel együtt kristályo- 20 sodó anyagtól éppen vizes kristályosítással, vagy vizes közegben végzett reakcióval és a szárítás előtt a metilamin alapos kimosásával szabadulhatunk meg. Kísérleteink tanúsága szerint az etilacetát : aceton : víz = 5 : 4 : 1 futtatóelegyben, Kieselgel 60F 25 254 adszorbensen 0,45 Rf értéknél (UV denzitometriásan 225 nm-en mérve) jelentkező IZ képletű melléktermék aránya metilamin-oldattal való forralás vagy metilamin jelenlétében végzett szárítás során számottevően megnő. 30 A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 14,35 g (0,05 mól) N-ciano-N'-{2-[(5-metilimidazol-4-il)-metiltio]-etil}-S-metii-izotiokarbamid hidrától 50 ml desztillált vízben szuszpendálunk, ke- 40 verjük és melegítjük. 50 °C fürdőhőmérsékleten hozzáadunk 18,5 ml 411 g/1 koncentrációjú vizes metilamin oldatot (0,245 mól, 4,9 ekvivalens). A fejlődő gázt a megsemmisítőbe vezetve a reakcióelegyet 2,5 órán át 50-55 °C hőmérsékletű fürdőben 45 tartjuk. Az elegy kezdetben számottevően hígul, majd többnyire teljes oldódás nélkül a cimetidin kiválása kezdetét veszi. Az elegy sűrű lesz, esetleg a keverés is leáll. 2,5 óra eltelte után gyorsan 80 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten fél órán 50 át keverjük. Az anyag oldódik. A fütő-fürdőt eltávolítjuk: miután az elegy magától 60 °C-ra hült, nagy térfogatú csapadék válik ki, az oldat teljesen beáll. Egy éjszakán át jégszekrényben tároljuk. Az anyalúgot magába záró csapadékot egyenle- 55 tesen a szűrőre terítjük, vákuummal szívatjuk. A csapadékból az anyalúgot gondosan leszívatjuk; a csapadék mosása a megadott kis mennyiségnél történhet 3 x 20 ml 0-5 °C hőmérsékletű desztillált vízzel a szűrőn, minden esetben a következőkép- 60 pen: a vákuumszívatást megszüntetjük, a szűrőn maradt anyagot felkavarjuk, a mosó folyadékot rávisszük, egyenletes pasztává alakítjuk, újra leszívatjuk. A mosás hatékonyságát a csapadékból vett kis minta - fenti módszerrel elvégzett - vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata alapján állapítjuk meg. 300 ßg termék felvitele esetén ( = kb. 100 ßg száraz anyaggal) a 0,45 retenciós faktorú folt intenzitása nem lehet erősebb, 100 0,3% ilyen szennyezést tartalmazó anyagénál. A kapott nuccsnedves N- ciano-N'-metil-N"-!(2-[(5-metílimidazol-4-il)-metiltio]-etil}-guanidin súlya 32,7 g, súlyállandóságig szárítva száraz súlya 11,77 g (93,33%). A termék 0,14% 0,45 retenciós faktorú szennyezést tartalmazott. Olvadáspontja: 142-144 °C. 2. példa Az előző példában leírt módszert alkalmazzuk az anyag szárításáig. A szűrés után kapott 35,8 g nuccsnedves terméket egy keverővei ellátott 100 ml-es gömblombikba tesszük át, 35 ml n-butanollal elegyítjük, keveréssel homogén pasztát képezünk és 4000 Pa ( = 30 Hgmm) csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. A szedőt jégben hűtjük. A fütőfürdő maximális hőfoka 60 °C; a butanol-víz azeotróp elegy 30 °C-on desztillál. A desztillátumból két fázis különül el. A visszanyert butanol mennyisége 30 ml. A kis mennyiségű butanolt és kevesebb, mint 1% vizet tartalmazó desztillációs maradékot 45 ml izopropanolból átkristályosítva, szárítás után 10,21 g cimetidint kapunk. Kitermelés: 80,96%. Olvadáspont: 141-143 ‘C. 3. példa 3,05 g (0,01 mól) N-ciano-N'-{2-[(5-metilimidazol-4-il)-meliltio]-etil}-S-metil-izotiokarbamidhidrokloridot 14 ml 3,43 mól/1 koncentrációjú vizes metilamin oldattal az 1. példa szerint reagáltatunk. Hűtés, mosás és szárítás után 2,31 g cimetidint kapunk. Kitermelés: 91,7%. Olvadáspont: 141-143 CC. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás N-ciano-N'-metil-N'’-{2-[(5-metilimidazol-4-i!)-metil-tio]-etil}-guanidin (cimetidin) előállítására az I képletű vegyület, annak monohidrátja, illetve hidrohalogenidje metilaminnal, 20 °C feletti hőmérsékleten való reagáltatása útján, azzal jellemezve, hogy a reakciót vizes közegben hajtjuk végre, és kívánt esetben a képződött cimetidint a reakcióelegyből önmagában ismert módon elkülönítjük és azeotrópos desztillációval szárítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a metilamint 1-4 mól feleslegben alkalmazzuk. 3. Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót 2-6 óra alatt folytatjuk le. 1 db ábra 3
