185283. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új foszforil-muramil-peptidek előállítására
1 185 283 2 A találmány szerinti ímiramil-peptidekkel való kombinálásra szóba jövő antibiotikumok közül különösen a ß-laktäm-antibiotikumokat, az aminoglikozidokat, a tetraciklineket, a makrolid-antibiotikumokat, a linkomicineket, a polién-antibiotikumokat, a polipeplid-antibiotikumokat, az antraciklineket, a klóramfenikolokat és tiamfenikolokat, a cikloszerineket, a fuzidinsavakat és a rifamicineket említjük meg. A ß-laktäm-antibiotikumok közül különösen előnyösnek bizonyultak a penicillinek, a cefalosporinok, a penem-származékok, a nokardicinek, a tienamicinek és a klavulánsavak. A penicillin-antibiotikumok elsősorban az alábbiak lehetnek: Amoxycillin, Ampicillin, Carbenicillin, Cloxacillin, Cyclacillin, Dicloxacillin, Mecillinam, Methicillin, Penicillin G, Penicillin V, Pivampicillin, Sulbenicillin, Azlocillin, Ticarcillin, Mezlocillin, Pivmecillinam, vagy 6-(-4-endo-aza-triciklo[5.2.2.02-6] undec-8-enil)-metilénamino-penicillánsav. A cefalosporinok csoportjából példaképpen a következőket lehet említeni: Cefaclor, Cefazaílur, Cefazolin, Cefadroxil, Cefoxitin, Cefuroxim, Cephacetril, Cephalexin, Cephaloglycin, Cephaloridine, Cephalotin, Cefamandol, Cephanon, Cephapirin, Cefatrizin, Cephradin, Cefroxadin (7ß-[D-2- atnino-2-( 1,4-ciklohexadienil)-acetamido]-3-metoxi-3-cefém-4-karbonsav = CGP 9000), Cefsulodin, Cefotaxim, Cefotiam, Ceftezol, Cafazedon. A nokardicinek közül például a Nocardicin A-t, a tienamicinek és a klavulánsavak közül pl. a Thienamycint illetve a klavulánsavat magát nevezzük meg. Az aminoglikozidok közül különösen a sztreptomicineket, pl. a Streptomycint és a Streptomycin A-t, a neomicineket, pl. a Neomycin B-t, a tobramicineket,.pl. a Tobramycint vagy Dibekacint, a kanamicineket (pl. a Kanamycin A, B és C keveréket), amikacinokat, a gentamicineket (pl. a Gentamycin A, Cj, C2 vagy C,;1 keverékeket) és a sziszomicineket, mint pl. a Sisomicint vagy Netilmicint, továbbá a Liyidomycint, a Ribocamycint és a Paromomycint említjük meg. Tetraciklinként elsősorban a Tetracyclin, a Doxycyclin, a Chlortetracyclin, az Oxytetracyclin vagy a Methacyclin említhető. A makrolid-antibiotikumok közül pl. a Maridomycin, a szpiramicinek, így a Spiramycin I, II és III, az eritromicinek, pl. az Erythromycin, az oleandomicinek, pl. az Oleandomycin és a Tetraacetyloleandomycin, inig a linkomícinek közül pl. a Lincomycin és a Clindamycin érdemel megemlítést. Polién-antibiotikumként különösen említésre méltó az Amphothericin B és ennek metilésztere vagy Nystatin. A polipeptid antibiotikumok közül különösen az alábbiakat emeljük ki: Colistin, Gramicidin S, Polymyxin B, Virginamycin, Tyrothricin, Viomycin és Vancomycin. Végül a rifamicinek közül elsősorban a Rifamycin S, a Rifamycin SV és a Rifamycin B, vagy ezek féiszintetikus származékai, így különösen a Rifampicin jön tekintetbe. A találmány szerinti eljárás előnyösen olyan (I) általános képlelü vegyületek és sói előállítására vonatkozik, amelyek képletében X jelentése karbonílcsopori:, R jelentése 1-3 szénatomszámú aikilcsoport, R , jelentése mctilcsoporl, vagy hidrogénatom, R, jelentése rövidszénláncú aikilcsoport, A. jelentése aminocsoport, A, jelentése egy II általános képletü csoport, ahol T jelentése iminocsoport, W 10-25 szénatomszámú aikilcsoport vagy koleszterilcsoport, és Y jelentése etiléncsoport vagy egy I11C általános képletü csoport, ahol Y. és Y2 jelentése függetlenül egymástól rövidszénlánc i alkiléncsoport. A találmány különösképpen a példákban ismertetett új muramil-peptidekre vonatkozik. A ' (I) általános képletü új vegyületeket önmagában véve ismert módszerekkel lehet előállitani. így előállíthatjuk azokat oly módon, hogy valamel> (V) általános képletü vegyületet, vagy ennek egy fémszármazékál, melyben X és R, a fent megadott jelentésű és R9, R10 és Rn a szénhidrát-kémiábar ismert, könnyen lehasitható védőcsoportot jelent, egy (VI) általános képletü vegyülettel - meljben Z egy reakcióképes, észterezett hidroxilcsoportot jelent, R3, Aj és A2 a fentiekben megadott jelentésű - reagáltatunk, és a jelenlévő védőcsoportokat lehasítjuk. A reakcióképes, észterezett hidroxilcsoport különösen egy erős szervetlen vagy szerves savval észtereze t hidroxilcsoport, elsősorban olyan, amely valamely hidrogén-halogeniddel, így hidrogén-kloriddal ''agy -bromiddal, de leginkább hidrogén-jodiddal van észterezve. A fémszármazék különösen a megfelelő alkálifém.1 zármazék, pl. nátrium- vagy káliumszármazék lehe . Ezt például úgy állítjuk elő, hogy valamely (V) altalános képletü vegyületet egy alkalmas bázissal, gy egy megfelelő alkálifémvegyülettel, igy nátriurr -hidriddel, nátrium-amiddal vagy butil-lítiummal kezelünk. A hidroxilcsoportok könnyen lehasítható védőcsoportjaiként azok alkalmazhatók, amelyek a peptidkémiából, illetve a szénhidrátkémiából ismének. Főként az acilcsoportok, például a rövidszénláncú alkanoilcsoportok, így az acetilcsoport, aroicsoportok, így a benzoilcsoport és mindenekelőtt a szénsavszármazékokból levezethető csoportok, így a benzil-oxi-karbonil-csoport, vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, vagy alkilcsoportok, különösen a terc-butil-csoport, továbbá adói t esetben nitro- vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommai helyettesített benzilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal, így metoxicsoporttal helyettesített trifenil-metil-csoport, tetrahidropíranilcsoport, vagy adott esetben helyettesített olyan alkilidéncsoportok, melyek a glükózrész 4- és 6- helyzetében lévő oxigénatomokat kötik össze. Az említett alkilidéncsoport különösen valamilyen rövids/énláncú alkilidéncsoport, elsősorban azonban met lidén-, izopropilidén- vagy propilidéncsoport, i 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
