185256. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új xantin-származékok előállítására
1 .185256 . 2 18. példa Az 1., 2., 4., 11. és 12. példa szerinti vegyületeket toxikológiai vizsgálatoknak vetjük alá. a) Az akut toxicitás LDS0 értékének megállapítását dimetil-szulfoxiddal alkotott oldatban (a referenciaanyag maga a dimetil-szulfoxid) hím és nőstény egereken végezzük a Litchfield, J. T. és Wilcoxon, F. által a „Simplified method of evaluating dose-effect experiments” című cikkben - megjelent a Journal of Pharmacology and Experimental Therapy, 96. 99-113 (1949) irodalmi helyen - ismertetett módszerrel. b) Ugyanezt az LD50 értéket meghatározzuk hím és nőstény patkányokon a Veil, C. S. és Wright, G. J. által az „Intra- and interlaboratory comparative evaulation of single oral test” című cikkben - megjelent a Toxicology and Applied Pharmacology, 11. 378-388 (1967) szakirodalmi helyen - ismertetett módszerrel. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletü vegyületek közül az 1., 2., 3., 4., 5., 9. és 11. példa szerinti vegyületek esetén további gyógyhatások vizsgálatakor a következő gyógyhatisokat észlelhetjük: 5 c) hím patkányokon diuretikus hatás a Lipschitz, W. L., Hadidian, Z, és KerpcsarTA. által a JPET, 79., 97-110 (1943) szakirodalmi helyen ismertetett módon vizsgálva; d) hím és nőstény patkányokon antiallergikus hatás a Goose, J. és Blair, A. M. J. N. által az Immunoi., 16., 749-760 (1969) szakirodalmi helyen ismertetett módon vizsgálva; e) in vitro hörgőtágító hatás Luduena, F. P. és munkatársai által az Arch. Int. Pharmacodyn., 111., 392-400 (1957) szakirodalmi helyen ismertetett módon vizsgálva; és 0 in vitro antihisztamin-hatás Magnus, R. által az Arch. f. d. Ges. Physiol., 102., 123-151 (1904) 2Q szakirodalmi helyen ismertetett módon vizsgálva.^ A kapott eredményeket a 4. táblázatban adjuk meg. (a) (b) (c) (d) A példa LD50 [mg/kg p. o.] LDS0[mg/kg p. o.] szignifikáns választ adó száma egér patkány minimális hatásos dózis [mg/kg] 4. táblázat (e) (0 szignifikáns választ adó minimális hatásos dózis [pg/ml] 1 72 62 35 24 2 3 4 5->200 >200 79 49 23 17 9 11 91 151 25 15 12 — — 28 19- = nincs vizsgálat 5 2,5 100 100 10 10 25 100 5 nincs hatás nincs hatás 200 20 50 nincs hatás nincs hatás 2,5 nincs hatás 5 100 5 nincs hatás 25 50 0,25 nincs hatás 10 50 Az 1., 4., 11. és 12. példák szerinti vegyületeket a Worms, P. és Lloyd, K. G. által a Pharmacology and Teratology, 5. 415-450 (1979) szakirodalmi helyen „Predictability and Specifity of Behaviour Screening Tests for Neuroleptics” című cikkben ismertetett viselkedési teszteknek vetjük alá a következő eredményekkel:- a patkányokon Haloperidol által kiváltott katalepszia 1 mg/kg perorális dózisban potencializálódik;- az egereken Pentobarbital-lal [5-eti!-5-( 1 -metilbutil)-barbitursav-nátriumsó] kiváltott analgézia 0,5 mg/kg perorális dózisban potencializálódik;- az egereken apomorfinnal kiváltott kapaszkodás! viselkedés 1 mg/kg perorális dózisban potencializálódik;- a patkányokon apomorfinnal kiváltott sztereotip viselkedés vonatkozásában antagonizmus nem figyelhető meg 8 mg/kg perorális dózisig;- egereknél a rektáiis hőmérsékletben hipotermális hatás 2 mg/kg perorális dózisban figyelhető meg;- patkányoknál az Amphetamine (l-fenil-2- amino-propán) által kiváltott hipomotilitás vonatkozásában antagonizmus nem figyelhető meg 0,5 mg/kg perorális dózis esetén. Ezek a hatások jellegzetesek neuroleptikumokra, 45 kivéve azt, hogy olyan neuroleptikumoktói, mint például a Haloperidol vagy Chlorpromazine, eltérően a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek nem befolyásolják a patkányokon az apomorfinnal kiváltott sztereotip viselkedést. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az új (1) általános képletü xantin-szár- 55 mazékok - a képletben R, jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó izoalkil-, CH2-(2 vagy 3 szénatomot tartalamzó) -alkenil- vagy CH2- (3 szénatomot tartalmazó) izoalkenilcsoport, 60 r3 jelentése 3-5 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-5 szénatomot tartalmazó izoalkil-, CH2-(2-4 szénatomot tartalmazó) alkenil- vagy CH2-(3-4 szénatomot tartalmazó) izoalkenilcsoport, és R8 jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etil- 65 csoport, 8
