185256. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új xantin-származékok előállítására
1 185 256 2 palládium használata. Bár a reagáltatást az atmoszférikusnál nagyobb nyomáson és emelt hőmérsékleten is végrehajtjuk, előnyösen szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson dolgozunk. A c) eljárás szerint valamely (V) áltlános képletü vegyületet egy R8—COOH általános képletü karbonsavval - a képletekben R1; R3 és R8 jelentése a korábban megadott, azzal a különbséggel, hogy Rj és R3 jelentése izopropilcsoporttól eltérő - reagáltatunk, majd a kapott köztiterméket gyürüzárásnak vetjük alá. Ezt az eljárást előnyösen R! és R3 helyén azonos, de az izopropilcsoporttól eltérő jelentésű helyettesítőt hordozó (I) általános képletü vegyületek előállítására hasznosítjuk. Az (V) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő hogy egy, az 1- és a 3-helyzetben azonos helyettesítőt hordozó karbamid-származékot Traube közismert szintézis-módszere szerint ciánecetsawal kezeljük ecetsavanhidrid jelenlétében, majd ezután nátriumhidroxidos kezelést végzünk, egy megfelelő (VI) általános képletü l,3-dialkil-6-amino-uracil-származékot kapva. Ezt azután a D reakcióvázlatban bemutatott módon alakíthatjuk át először egy (V) általános képletü 5,6-diamino-származékká és ezután egy (ill) általános képletü vegyületté. Egy így kapott (III) általános képletü vegyületet a korábbiakban ismertetett módon alakíthatunk át egy megfelelő (I) általános képletü végtermékké. Az (I) általános képletü vegyületek végül előállíthatok a d) eljárás szerint úgy, hogy valamely (VII) általános képletü vegyületet egy R3—X általános képletü alkilezőszerrel reagáltatunk, majd egy így kapott köztiterméket egy R8—CH2—NH2 általános képletü aminnal - ezekben a képletekben R,, R3, X és R8 jelentése a korábban megadott - kezelünk. Egy így kapott (VIII) általános képletü vegyületet ezután egy (IX) általános képletü 5-nitrozó-származékká alakítunk, amely azután vagy spontán vagy pedig hőkezelés hatására ciklizálódik. A d) eljárás elsősorban olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazható, amelyek Rj és R, helyettesítőként izopropilcsoportot hordoznak. A d) eljáráshoz hasonló eljárást ismertetnek Goldner, Dietz and Carstens a Justus Liebigs Ann. Chem., 691, 142 (1966) szakirodalmi helyen. A kiindulási anyagként használt (VII) általános képletü vegyületek előállítása céljából egy R,—NH—CO—NH2 általános képletü monoszubsztituált karbamid-származékot használunk, és ezt a vegyületet dietil-malonáttal reagáltatjuk etanolban nátrium-etilát jelenlétében, amikor egy megfelelő 1-szubsztituáll barbitusav-származékot kapunk. Az utóbbit azután egy klórozószerrel, például foszfor-oxikloriddal kezeljük, egy (VII) általános képletü 6-klór-uracil-származékot kapva. Ezt azután - miként említettük - valamely R3—X általános képletü alkilezőszerrel kezeljük, a megfelelő 1—R3—3— R,-uracil-származékot kapva. Az utóbbi vegyületet valamely R8—CH2—NH2 általános képletü aminnal reagáltatva képződik egy (VIII) általános képletü 6-amino-származék, amelybe a nitrozócsoportot az 5-helyzetbe például izopentil-nitrittel végzett kezelés útján vihetjük be. Egy így kapott (IX) általános képletü vegyület - miként ugyancsak említettük - spontán vagy hő hatására egy megfelelő (I) általános képletü vegyületté ciklizálódik. A fentiekben ismertetett reakciósort részlegesen az E reakcióvázlatban ábrázoljuk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek szokásos módon a gyógyszergyártásban használatos hordozó- és/vagy segéde anyagokkal elsősorban neuroleptikus hatású gyógyászati készítményekké alakíthatók. Ezek a gyógyászati készítmények elkészíthetők például tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok vagy szuszpenziók alakjában és beadhatók orálisan, szublinguálisan, rektálisan, szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán vagy inhalálással napi 0,0004-0,04 g-os dózisokban. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal és kísérleti eredményekkel kívánjuk megvilágítani. 1. példa l~Allil-3-butil-8-metil-xantin előállítása 1. l-Butil-6-amino-uracil 115 g (1 mól) butil-karbamid és 94 g (1,1 mól) ciánecetsav 200 ml ecetsavanhidriddel készült keverékét 75-80 °C-on 2 órán át melegítjük, majd lehűtjük és 500 ml dietil-étert adunk hozzá. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. Az így kapott terméket 300 ml víz és 150 ml eíanol elegyében szuszpendáljuk, majd a kapott szuszpenzióhoz 85 °C-ra melegítése után lassan hozzáadunk 75 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxido datot. A csapadék szolubilizálódik és röviddel ezután a képződő uracil-származék elkezd kicsapódni. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet 30 percen át állni hagyjuk, majd pH-ját sósavval 5-re beállítjuk és lehűlni hagyjuk. Ezt követően a kivált csapadékot kiszűrjük és jeges vízzel mossuk, 100 g mennyiségben színtelen, poralakú kristályokat kapva. 2. 1 -Butil-5-nitrozó-6-amino-uracil Mágneses keverővei felszerelt reaktorban 1 liter vízben 91,5 g (0,5 mól) l-butil-6-amino-uracilt s/.uszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 38 g nátrium-nitrit 250 ml vízzel készült oldatát adjuk. Ezt követően keverés közben a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadunk 65 ml ecetsavat, majd a reakc óelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Jeges fürdővel végzett hűtést követően a kivált csapadékot kiszűrjük, 90 g mennyiségben ibolyaszínű kristályokat kapva. 3. l-Butii-5,6-diamino-uracil 440 ml 50%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatban 84,8 g (0,4 mól) l-butil-5-nitrozó-6-aminouracilt szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenziót 80 °C-ra melegítjük. Ezután a szuszpenzióhoz keverés közben kis adagokban 30 perc leforgása alatt hozzáadunk 88 g (0,48 mól) nátrium-ditionitot. A keverést először 80 °C-on 30 percen át, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezt követően jeges fürdőben lehűtjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, kis meny-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
