185256. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új xantin-származékok előállítására
1 2 18525t» nyiségü jeges vízzel mossuk, 62 g mennyiségben igen finom por formájában kristályokat kapva. 4. 1 -Butil-5-(acetil-amino)-6-amino-uracil Visszafolyató hűtővel felszerelt reaktorban 59,4 g (0,3 mól) l-butil-5,6-diamino-uracil és 240 ml ecetsav keverékét keverés közben 2 órán át forraljuk, majd a reakcióba nem lépett ecetsavat lehajtjuk és a maradékot kis mennyiségű etanollal felvesszük. Ezután az etanolt is lehajtjuk. E két műveletet megismételjük mindaddig, mig félig kristályos maradékot kapunk. Ezt azután eldörzsöljük, míg szilárdulása teljes. A kivált csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, 72 g mennyiségben finom, enyhén sárgás kristályokat kapva. 5. l-AUil-3-butil-8-melil-xantin 110 ml dimetil-formamidban feloldunk 13,2 g (0,055 mól) l-butil-5-amino-6-(acetil-amino)uracilt, majd a kapott oldathoz keverés közben 2,4 g (0,06 mól) nátrium-hidroxidot és 7,3 g (0,06 mól) allil-bromidot adunk. A reakció szobahőmérsékleten 30-60 percen belül végbemegy. Miután a reakcióelegy pH-ját tömény sósavoldattal 5-re beállítottuk, a dimetii-formamidot elpárologtatjuk. Az olajos maradékot feloldjuk 40 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatban, majd a kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük, majd 10-10 ml diklór-I metánnal kétszer extraháljuk és a pH-ját tömény sósavoldattal 5-re beállítjuk. A csapadékos elegyet 20-20 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített extraktumot szárítás után bepároljuk, 6,5 5 g mennyiségben színes kristályokat kapva. A kristályokat ezután szintelenítjük úgy, hogy forrásban lévő etanolban 1 órán át aktív szénnel kezeljük. Etanol és víz 1 : 1 térfogatarányú elegyéböl végzett átkristályosítás után színtelen, nyers 0 gyapjúra emlékeztető kristályokat kapunk. Olvadáspontjuk 170-171 °C. A szénatomok magmágneses rezonanciaspektrumát (rövidítve: C-NMR) a későbbiekben ismertetésre kerülő 2. táblázatban 15 adjuk meg. 2-10. példák 2 Az 1. példában ismertetett módon állíthatók elő további célvegyületek R,, R3 és R„ helyén megfelelő helyettesítőket tartalmazó reaktánsokat, azaz az 1. lépésben megfelelően monoszubsztituált karbamid-származékot, a 4. lépésben megfelelő karbon„ savat és az 5. lépésben a megfelelő alkilezőszert használva, mint ez az ezután következő 1. táblázat- 5 ól egyértelműen kitűnik. A 2, táblázatban megadj ik az átkristályosításhoz használt oldószert, az olvadáspontot és a C—NMR spektrumokat. 30 1. íábiázat A példa száma végtermék Karbarmd (1. lépés) Sav (4. lépés) Alkilezőszer (5. lépés) 2 l-aliil-3-butil'xantin butíl-karbamid hangyasav allil-broroid 3 l-allil-3-izobutií-xantin izobutil-karbamid hangyasav allíl-bromid 4 l-allil-3-izobutil-8-metíl-xantin izobutil-karbamid ecetsav allii-bromid 5 l-a!!il-3-bufil-8-etil-xantin butii-karbamid propionsav allil-bromid 6 l-a!lil-3-propíl-8-metiI-xaníin propii-karbamid ecetsav allil-bromid n l-a!lil-3-izopentil-8-metil-xantin izopentil-karbamid ecetsav allil-bromid 8 l-etil-3-butiî-S-rnetil-xantin butii-karbamid ecetsav dietil-szulfát 9 ! ,8-dietil-3-butil-xantin butii-karbamid propionsav dietil-szulfát 10 l-buti!-3-alliJ-8-meíil-xantin alül karhamid ecetsav p-toluol-szt buíilészter II. példa l'Propil-l~butil-8-metil-xantin előállítása Hidrogénező berendezésben az 1. példában ismertetett módon előállítható l-ailil-3-butil-8-metilxantinból 5 g-ot feloldunk 100 ml etanolban, majd beadagolunk 500 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort. A hidrogénezést szobahőmérsékleten addig végezzük, míg a hidrogénfogyás megszűnik. Ehhez közel 1 órára van szükség. A reakcióelegyet ezután forrón szűrjük, majd a kiszűrt részt etanollal mossuk, a mcsóoldatot a szürlettel egyesítjük, majd bepároljuk. 5 g mennyiségben színtelen kristályokat kapunk, amelyek olvadáspontja metanolból végzett átkristályosítást követően 174-175 °C. C—NMR spektrumát a 2. táblázatban adjuk meg. 12. és 13. példák 50 A il. példában ismertetett módon l-propil-3- izobuiil-8-metil-xantint állítunk elő a 4. példában ismertetett l-aihl-3-izobutil-8-metil-xaminból, illetve l-butil-3-propil-8-metiS-xantint a 10. példában ismertetett l-butil-3-a!lil-8-metil-xantinból. 55 Az említett célvegyületek olvadáspontját átkristályosításához használt oldószert és a C—NMR spektrumot a 2. táblázatban adjuk meg 60 14. példa 1,3-Dipropil~8~meiil-xantin előállítása 1. l,3-Dipropil-6-amino-uracií 37,5 g (0,26 mól) 1,3-dipropil-karbamid és 22,5 g 65 (0,26 mól) ciánecetsaY 125 mi ecetsavanhidriddel 4
