185255. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új eburnánvázas vegyületek előállítására taberszonin vagy dihidrotaberszonin oxidatív átrendezés útján
1 185 255 2 A találmány tárgya új eljárás cbumánvázas vegyületek, mint vinkaminsav- és 17,18-dihidrovinkaminsav-észterek előállítására taberszonin vagy dihidrotaberszonin (vinkadifformin) oxidativ átrendezése útján. Közelebbről megjelölve, a találmány eljárás az (I) általános képletü vinkaminsavszármazékok - e képletben. R1 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R2 és R3 külön-kiilön hidrogénatomot vagy együtt a két szomszédos szénatom közötti kettőskötést képvisel -és a megfelelő 14-t'pivinkaminsav-származékok előállítására valamely (II) általános képletü taberszonin-származék - e képletben R1, R2és R3 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel - oxidációja útján; a találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy a (II) általános képletü kiindulási vegyület - ahol R1, R2 és R3 a fenti jelentésűek - valamely szervetlen vagy szerves savval képezett savaddiciós sójához vizes szerves oldószeres közegben, sav jelenlétében, kétbázisú szerves karbonsavakból vagy szervetlen savakból képezett diacil-peroxidok vagy sóik legalább ekvimolekuláris mennyiségét adjuk. Ismeretes, hogy a taberszonin-vázas vegyületek oxidálószerek hatására átrendeződést szenvednek és eburnán-vázas vegyületekké alakulnak át. E. Wenkert és B. Wickberg már 1964-ben az eburnamonin-típusú indol-alkaloidok bioszintézisének tanulmányozása során feltételezték ezt a taberszoninból kiinduló szintézis-utat (J. Am. Chem. Soc. 87, 1580-1589 [1965. ápr. 5.]), amelyet azután J. P. Kutney és munkatársai kísérletileg is igazoltak (J. Am. Chem. Soc. 93, 255-257 [1971. jan. 13.]). Ennek az ismert bioszintézis-úínak az ipari megvalósítására már 1971-től kezdődően számos kísérlet történt és az irodalom több gyakorlatilag hasznosítható eljárást ismertetett vinkamin-típusú vegyületek ily módon történő előállítására. így a 761 628 sz. belga szabadalmi leírás szerint a dihidrotaberszonint valamely peroxid ekvimolekuláris mennyiségével N-oxi-dihidrotaberszoninná, majd ezt további 1 mol-ekvivalens peroxiddai 3-5 napig kezelve 1,2- dehidro-16-karbometoxi-16-hidroxi-N-oxi-aszpidoszpermidinné oxidálják; ez utóbbi vegyület valamely redukálószerrel, célszerűen trifenil-foszfinnal való kezelés hatására vinkamin, 14-epivinkamin és apovinkamin elegyévé alakul át. Az oxidálószerként alkalmazandó peroxidok e leírás szerint valamely szerves persavak, például perecetsav, perhangyasav, perbenzoesav vagy ez utóbbinak helyettesített származékai; mint m-klór- vagy p-nitroperbenzoesav lehetnek. A 763 730 sz. belga szabadalmi leírás (a 761 628 sz. belga szabadalomhoz tartozó pótszabadalom) szerint alkil-peroxidok, ólom-tetraacetát vagy oxigén, katalizátor (például platinaoxid) jelenlétében is alkalmazhatók oxidálószerként. A 765 795 sz. belga szabadalmi leírás szerint ugyanezt az eljárást ( + )-dihidrotaberszoninból kiindulva folytatják le és így 1-5 napi reakcióidővel a vinkamin, 14-epivinkamin és apovinkamin (3/?, 16/7) módosulatát kapják. Ugyancsak a fenti eljárás továbbfejlesztését képezi a 837 049 sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett eljárás, amely szerint a dihidrotaberszonint valamely szerves karbonsavas só alakjában oxidálják szerves persavval (p-nitro-perbenzoesavval) és így az oxidáció során nem keletkezik N-oxid, hanem az átrendeződés az l,2-dehidro-16-metoxikarbonil-16-hidroxi-aszpidoszpermidin karbonsavas sóján keresztül, már 1,1 mol-ekvivalens persavval végbemegy. A 848 475 sz. belga szabadalmi leírás szerint a taberszonin valamely savaddiciós sójából, például hidrokloridjából vagy perklorátjából indulnak ki, ezt hidrogénezik a dihidrotaberszonin megfelelő sójává, majd ebből ekvimolekuláris mennyiségű persav-típusú peroxiddai, például m-klór- vagy p-nitro-perbenzoesavval lefolytatott oxidativ átrendezés útján 1-3 napi reakcióidővel közvetlenül vinkamin és 14-epivinkamin elegvét kapják. A 856 723 sz. belga szabadalmi leírás szerint a taberszonint vagy dihidrotaberszonint valamely karbanionképző szerrel, például nátrium-hidriddel vagy nátrium-amiddal reagáltatják, majd oxigénnel hajtják végre az oxidativ átrendezést és a kapott termékei redukálják. A szobahőmérsékleten lefolytatott reakció és a reakcióelegy megsavanyítása után termékként vinkamin és epivinkamin, illetőleg (taberszoninból való kiindulás esetén) a megfelelő 17,18-dehidro-vegyületek elegyét kapják, 35% körüli termelési hányaddal. A 870 978 sz. belga szabadalmi leírás szerint a vinkadifTormin valamely savaddiciós sóját vanádium-, króm-, molibdén- vagy volfrámsók jelenlétében hidrogén-peroxiddal oxidálják; így az átrendeződés szobahőmérsékleten 4 nap alatt megy végbe és túlnyomórészt vinkamin keletkezik, jóval kisebb mennyiségű epivinkamin mellett. A fenti ismert eljárások közül a régebbi, N-oxidon keresztüli konverzión alapuló módszerek a viszonylag alacsony termelési hányadok miatt már nem tekinthetők gazdaságosaknak, emellett a legtöbb ismert eljárás közös hátránya a rendkívül hosszú, általában 1-5 napot kitevő reakcióidő. Emellett a legiöbb ismert eljárásban oxidálószerként ajánlott szerves persavak alkalmazása csak laboratóriumi méretekben előnyös, mert ipari méretekben történő kivitelezés esetén a persavak nehézfém-ionokkal szembeni érzékenysége technológiai problémákat okoz és a nagyobb méretekben lefolytatott reakció kézbentartását erősen megnehezíti. Meglepő módon azt találtuk, hogy ezek a nehézségek messzemenően kiküszöbölhetők és az oxidativ átrendezési reakció rövid idő (néhány óra) alatt és nagy (80 -9(}%-os) konverzióval megy végbe, ha a taberszonin vagy dihidrotaberszonin (vinkadifformin) valamely megfelelően megválasztott savaddíciós sóját kétbázisú szerves karbonsavakból képezett diacil-peroxiddal, például bisz-szukcinilperoxiddal vagy szukcinil-glutaril-peroxiddal vagy pedig valamely szervetlen savból képezett peroxiddai vagy annak sójával, például ammónium-peroxi-diszulfáttal kezeljük, savas vizes-szerves oldószeres közegben. A taberszonin, illetőleg dihidrotaberszonin kiindulási anyagként alkalmazandó savaddiciós sója-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
