185255. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új eburnánvázas vegyületek előállítására taberszonin vagy dihidrotaberszonin oxidatív átrendezés útján
1 185 255 2 ként valamely szervetlen savval képezett sót, például hidrokloridot vagy szulfátot vagy valamely szerves savval képezett sót, például tartarátot alkalmazhatunk; azt találtuk, hogy különösen jó eredmények érhetők el a perklorát kiindulási anyagként való alkalmazásával. Reakcióközegként valamely vízzel elegyedő szerves oldószer, mint rövidszénláncú alkanol (például metanol vagy etanol) vagy aceton és víz elegyét alkalmazzuk, amelyben a víz mennyiségi aránya 5-50 tf%, előnyösen 20-30 tf% lehet. A reakcióelegy megkívánt savasságának biz-. tosítására célszerűen valamely ásványi savat, például sósavat, kénsavat vagy foszforsavat vagy esetleg - különösen szerves savval képezett addíciós só kiindulási anyagként való alkalmazása esetén - szerves savat, például borkősavat adunk a kiindulási vegyület oldatához. A szerves vagy szervetlen diacil-peroxidoknak vagy ez utóbbiak sóinak a találmány szerinti eljárásban oxidálószerként való alkalmazása nemcsak azért előnyös, mert ezek a diacil-peroxidok nem érzékenyek fém-szennyezésekkel szemben, hanem különösen azért is, mert diacil-peroxidokkal az oxidáció lényegesen rövidebb idő (40 °C körüli hőmérsékleten 3-6 óra, de szobahőmérsékleten is 12—48 óra) alatt megy végbe, ami az ebből adódó technológiai előnyök mellett nagyobb szelektivitását és ezzel nagyobb hozamot is eredményez. A találmány szerinti eljárással elérhető rövidebb reakcióidő részben összefügg a diacil-peroxidok oxidálószerként való alkalmazásának egy további előnyével is: míg az oxidativ átrendezési reakció ismert módon, szerves persavakkal történő lefolytatása során magasabb, például 40 °C körüli hőmérsékleten már erősen előtérbe léptek a hozamot rontó és a terméket szennyező mellékreakciók és ezért ezt a reakciót általában legfeljebb 20 °C körüli hőmérsékleten folytatták le, addig diacil-peroxidok oxidálószerként való alkalmazása esetén mellékreakciók még magasabb hőmérsékleten sem lépnek fel számottevő mértékben és így ebből a szempontból sincs akadálya rövidebb reakcióidőt lehetővé tevő 40 °C körüli.reakcióhőmérséklet alkalmazásának. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa 43,85 g (0,1 mol) dihidrotaberszonin-perklorátot 3000 ml metanolban oldunk, majd 900 ml vizet, 100 ml 2 n sósavat és 25,76 g (0,11 mol) bisz-szukcinilperoxidot (titrálással meghatározott aktív peroxidtartalomra számítva). Az elegyet 40 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük. (A reakció befejeztével a reakcióelegyből vett mintában kromatográfiás úton meghatározott konverzió 82,2%-os; ebből vinkamin 71,5%, 14-epivinkamin 10,7%. A termék első kristálygenerációjának elkülönítése után lefolytatott epimerizálás folytán a képződött epivinkamin is vinkaminná alakul.) A fenti módon kapott reakcióelegyet 1 liter térfogatra bepároljuk, tömény ammónium-hidroxidoldattal 8,5 pH-értékre lúgosítjuk, majd 500 ml benzollal egyszer és 250 ml benzollal hatszor kirázzuk. Az egyesített benzolos oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, 150 ml térfogatra bepároljuk, majd éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, hideg benzollal mossuk és szobahőmérsékleten megszárítjuk (21,2 g). A kristályosítási anyalúgot szárazra pároljuk, a maradékhoz 50 ml metanolt és 1 g kálium-terc-butilálot adunk, majd ezt az elegyet 3 óra hosszat forraljuk, éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk és a kapott kristályokat a szűréssel elkülönítjük, hideg metanollal mossuk és szobahőmérsékleten megszárítjuk (6,8 g). így összesen 28,0 g vinkamint (az elméleti hozam 79,1%-a) kapunk; op.: 232-234 °C; [oc]d = +42,5° (c=l, piridin). 2. példa 4,39 g (0,01 mol) dihidrotaberszonin-perklorátot 300 ml metanolban oldunk, majd 90 ml vizet, 10 m! 2 n sósavat és 2,58 g (0,011 mol) bisz-szukcinilperoxidot (titrálással meghatározott aktív peroxidtartalomra számítva) adunk hozzá. Az elegyet 20 °C hőmérsékletén 16 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson 100 ml térfogatra pároljuk be. Az így kapott oldat pH-értékét tömény ammónium-hidroxid-oldattal 8,5-re állítjuk be, majd 50 ml benzollal egyszer és 25-25 ml benzollal hatszor extraháljuk. Az egyesített benzolos oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot II aktivitású Brockmannféle alumínium-oxidon, benzollal eluálva kromatografáljuk. Az eluátum megfelelő frakcióiból 0,42 g (11,9%) 14-epivinkamint és 2,83 g (79,9%) vinkamint kapunk, az összhozam tehát 91,8%. 3. példa 43.85 g (0,1 mol) dihidrotaberszonin-perklorátot 3000 ml metanolban oldunk, majd 900 ml vizet, 100 ml 2 n sósavat és 25,76 g (0,11 mol) bisz-szukciniîperoxidot (a titrálással meghatározott aktív peroxid-tartalomra számítva) adunk hozzá és az elegyet 40 °C hőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük. Az így kapott reakcióelegy mintájából nagynyomású folyadék-kromatográfiai úton meghatározott konverzió 81,8%, ebből vinkamin 72,0% és 14-epivmkamin 9,8%. A reakcióelegyet azután 1 liter térfogatra pároljuk be, 15 ml 60% perklórsavat adunk hozzá és_a kivált vinkamin-perkiorátot szűréssel elkülönítjük. A kapott nyers termékhez 300 ml vizet és 300 ml diklórmetánt adunk és tömény ammónium-hidrcxid-oldattal 9 pH-értékig lúgosítjuk. Kirázás és a fázisok szétválasztása után a vizes fázist 50-50 ml diklór-metánnal kétszer exlraháljuk, az egyesített diklór-metános oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson 50 ml térfogatra bepároljuk, 500 ml metanolt adunk hozzá és újból bepároljuk 50 ml térfogatra. Az így kapott metanolos oldatot 0 °C hőmérsékletre hütjük, a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, hideg metanollal mossuk és levegőn megszárítjuk. 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
