185254. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,8-dialkil-xantinok előállítására
-185 254 2 A találmány tárgya eljárás új, gyógyászatilag hatásos vegyületek előállítására. A találmány kiterjed a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is. A találmány szerinti új vegyületek különösen alkalmasak krónikus clzáródásos légúti megbetegedések (COAD) és kardiovaszkuláris megbetegedések kezelésére. A találmány tárgya olyan új xantin-származékok előállítása, amelyek a teofillinnél hatásosabbak. A teofillint és különböző sóit a krónikus elzáródásos légúti megbetegedések (COAD) és szívbántalmak kezelésére használják. A teofillin hatásának lényege, hogy lazítja a bronchialis sima izmot, és stimulálja a szívizmot. A jelen találmánynak megfelelően azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületek - ahol a képletben R1 jelentése etil-, n-propil-, n-butil-, izobutil-, n-pentil-, 2-metil-butil-, 3-metil-butil-, 2,2-dimetilpropil-, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-metilcsoport, és R2 metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, ciklopropil-, n-butil-, izobutil-, terc-butil- vagy ciklobutilcsoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy R1 jelentése etilcsoport, ha R2 metilcsoportot jelent - és gyógyászatilag elfogadható sóik a teofillinnél nagyobb hörgőtágító és kardiovaszkuláris hatással rendelkeznek. A találmány magába foglalja az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak gyógyászatilag elfogadható bázisokkal történő előállítását is. A „gyógyászatilag elfogadható sók” alatt azokat a sókat értjük, amelyek kationjai az állati szervezetre terápiás adatokban aránylag ártalmatlanok, így az I általános képletű vegyületek előnyös gyógyászati hatását ezek a kationok mellékhatásaik által nem rontják le. A megfelelő sók közé tartoznak az alkálifémsók, így a nátrium- és káliumsók, az ammóniumsók és a. gyógyászati szempontból elfogadhatóként ismert aminok, így glicin, etilén-diamin, dietil-amin, dietanol-amin, trietanoi-amin, oktadecil-amin, dietilamin, trietil-amin, 1-amino-2-propanol-2-(hidroximetil)-propán-l,3-diol és l-(3,4-dihidroxi-fenil)-2- izopropil-amino-etanol sói. Á gyógyászati szempontból elfogadható sókat valamely I általános képletű vegyület és a megfelelő, azaz az előzőekben említett valamelyik bázis sztöchiometriai mennyiségeinek reakciójával állíthatjuk elő például magasabb hőmérsékleten, alkalmas oldószerben vagy anélkül, majd az így képződött só előnyösen egy megfelelő, például hidroxilesoportot tartalmazó oldószerből, például vízből történő átkristályosításával. A klinikai gyakorlatban a találmány szerinti vegyületeket általában orálisan, rektálisan, nazálisán, szublingualisan, injekció formájában vagy belégzés útján adagolják gyógyászati készítmény formájában, amely hatóanyagként a szabad vegyületet vagy adott esetben annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt, amely hordozó lehet szilárd, félszilárd és folyékony hígítószer vagy bevehető kapszula, és az ilyen készítmények előállítása a találmány további tárgyát képezi. Általában a kéo szítmény 0,1 és 99% közötti mennyiségben, így például az injekciós készítmények 0,5 és 20% közötti, az orális készítmények pedig 0,1 és 50% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti vegyületet tartalmazó, orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények dózis-egységformában történő előállításához a hatóanyagot szilárd por alakú hordozóval, például tejcukorral, szacharózzal, szorbittal, mannittal, valamilyen keményítővel, így burgonya keményítővel, búzakeményítővel, amilopektinnel, laminaria porral vagy citrus-pulp porral, egy cellulóz-származékkal, polivinilpirrolidonnal vagy zselatinnal keverjük, és a készítény tartalmazhat még csúsztatóanyagot, így magnézium- vagy kalciumsztearátot vagy CarbovaxR vagy más polietilénglikol gyantákat, és tablettává vagy drazsémaggá préseljük. Ha drazsét készítünk, a magot tömény cukoroldattal vonhatjuk be, ami tartalmazhat arabmézgát, talkumot és/vagy titándioxidot, vagy filmképzőszerrel is bevonhatjuk, amelyet könnyen párolgó szerves oldószerben vagy más megfelelő oldószerben vagy szerves oldószerek elegyében oldunk. Ezekhez a bevonatokhoz színezéket is adhatunk, hogy a különböző mennyiségű hatóanyagot tartalmazó drazsékat megkülönböztethessük. Lágy zselatin kapszulák (gyöngykapszulák) előállítására, amelyek zselatint és lágyítóként glicerint tartalmaznak, vagy hasonló zárt kapszulák előállítására a hatóanyagot Carbo: vaxR-szal vagy megfelelő olajjal, például szezám~| olajjal, olívaolajjal vagy arachisolajjal keverjük? A kemény zselatin kapszulák a hatóanyag és szilárd porított hordozók, mint tejcukor, szacharóz, szorbit, mannit, keményítők (pl. burgonyakeményítő, búzakeméyítő vagy amilopektin), cellulóz-származékok, polivinilpirrolidon vagy zselatin granulátumát, valamint csúsztatóanyagként magnéziumsztearátot vagy sztearinsavat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti vegyületek nyújtott hatású dózisformában is kikészíthetők, a megfelelő kötőanyag alkalmazásával. A hatóanyagleadás szabályozására különböző módszerek, így például diffúziós folyamatok és ioncsere alkalmazhatók. A diffúziós folyamatokat felhasználó módszerekre azok a termékek hozhatók fel példaként, amelyek bevont granulákat vagy részecskéket, mátrixba ágyazott hatóanyagot tartalmaznak, s amely formák kevéssé oldódnak. Pezsgőporokaí úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot például nátrium, kálium vagy kalcium nem-toxikus karbonátjával vagy hidrogénkarbonátjával, így például kalcium-karbonáttal, káliumkarbonáttal vagy kálium-hidrogénkarbonáttal, sziláid, nem-toxikus savakkal, így borkősavval, aszkorbinsavval és citromsavval és például ízanyaggal keverjük. Orális adagoláshoz a folyékony készítmények lehetnek elixírek, szirupok vagy szuszpenziók, például olyan oldatok, amelyek 0,1-20 s% közötti mennyiségű hatóanyagot, cukrot és etanol, víz, glicerin, propilénglikol és adott esetben zamatanyag, szacharin elegyét és/vagy diszpergálószerként karboximetilcellujózt tartalmaznak. injektálással adagolandó parenterális készítmények 0,5-10% közötti.mennyiségben tartalmazhatr 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
