185254. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,8-dialkil-xantinok előállítására
1 185 254 2 ják a találmány szerinti hatóanyagot vizes oldat vagy szuszpenzió formájában és adott esetben stabilizálószert és/vagy pufferanyagokat is tartalmazhatnak vizes oldatban. Az oldat dózisegységeit előnyösen ampullákba töltjük. 5 Az alkalmazott hatóanyag mennyisége széles határok között változhat, és különféle tényezőktől, így például a betegek egyéni szükségleteitől függ. A megfelelő orális dózis 50 és 1000 mg között változik, napi 1-4 alkalommal adagolva. Parente- 10 rális adagolás esetén a megfelelő dózis 20 és 500 mg között van. A hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményeket megfelelően úgy formázzuk, hogy a fenti határok közötti dózisokat biztosítsanak vagy 15 egyetlen vagy többszörös dózisegység formájában. A találmány szerint az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy IVa általános képletü vegyületet - ebben a képletben R1 jelentése etil-, n-propil-, n-butil-, izobutil-, n-pentil-, 2-metil- 20 butil-, 3-metil-butil-, 2,2-dimetil-propil-, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-metilcsoport - XIV általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R2 metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, ciklopropil-, n-butil-, izobutil-, terc-butil- vagy cik- 25 lobutil-csoportot jelent, X jelentése —COOH, CONH2 vagy —OC—O—CQ—R2 csoport, azzal a feltétellel, hogy R1 jelentése etilcsoport, ha R2 metilcsoportot jelent - reagáltatunk, és adott esetben a kapott terméket dehidratáljuk. 30 A dehidratálást a reakcióelegy oldószer nélkül vagy lúggal történő hevitésével vagy magas forráspontú oldószerben történő forralásával végezhetjük. Ezen eljáráshoz szükséges kiindulási anyagot az 35 [A] reakcíósor szerint állíthatjuk elő, ahol R1 jelentése a fenti. 1. példa 40 3,7-Dihidro-3~etil~8~metiI-1 H-purin-2,6-dion ( VI képlet, D 4202) a) 6-Amino-l-etil-2,4-(lH, 3H)-pirimidin-dion (II képlet) 45 127,5 g (1,5 mól) cián-ecetsav és 200 ml ecetsavanhidrid oldatához 120 g (1,36 mól) etil-karbamidot adunk. Az oldatot 2 óra hosszat 60-70 °C-on keverjük. Hűtés után a kapott.fehér kristályokat szűrjük, és etanollal mossuk. 153 g (74%) XVa 50 képletű vegyületet kapunk, amit 1 liter forró vízben * keverünk, és 160 ml 2 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá részletekben úgy, hogy az oldat egész idő alatt lúgos legyen. A reakcióelegyet 20 percig forraljuk, és azután 5 n sósavval semlegesítjük. Hűtés 55 után a fehér kristályokat kiszűrjük, és 100 g (65%) II képletű vegyületet kapunk. NMR-spektrum (DMSOd6): 3H, 1,20 t; 2H, 3,97 m; 7,03; 1H, 4,77 s; 1H, 10,50 s. b) 6~Amino~l-etil-5-nitrozo-2,4-(IH, 3H)-piri- 60 midin-dion (III képlet) 100 g (0,65 mól) 6-amino-l-etil-2,4-(lH, 3H)pirimidin-diont (II képlet) 1 liter forró vízben feloldunk, és 145 ml 5 n sósavat és 50 g (0,72 mól) nátrium-nitrítet (vizes oldat formájában) adunk 65 hozzá. Hűtés után a kapott vörös kristályokat szűrjük, vízzel mossuk. 97,7 g (83%) III képletű vegyületet kapunk. NMR-spektruma (DMSOd6): 3H, I. 27 t; 2H, 4,03 q; 1H, 9,30 b; 1H, 9,30 b; 1H; II, 63 b; IH, 13,50 s. c) 5,6-Diamino-l-etil-2,4-(IH, 3H)-pirimidindion (IV képlet) 97 g 6-amino-l-etil-5-nitrozo-2,4-(lH, 3H)primidin-dion (III képlet) szuszpenziójához 240 g nátrium-ditionitot adunk részletekben. A halványvörös kristályokat szűrjük és vízzel mossuk. 89 g (99%) IV képletü vegyületet kapunk. NMR-spektnma (DMSOd6): 3H, 1,23 t; 2H, 4,00 q; 2H, 2,50-3,70; 2H, 6,30 s. d) 3,7-Dihidro-3-etil-8-metil-lH-purin-2,6-dion (VI képlet) 82 g 5,6-diamino-l-etil-2,4-(lH, 3H)-pirimidindion (IV képlet) 200 ml ecetsavval készült oldatát 2 óra hosszat forraljuk. A forró oldatot 1 liter acetonhoz adjuk. A kivált kristályokat szűrjük, így 97,4 g V képletü vegyületet kapunk. Az V képletü amidot 300 ml 2 n nátrium-hidroxid oldattal 1 óra hosszat forraljuk, majd 5 n sósavval semlegesítjük. A kristályokat szűrjük, vízzel és etanollal mossuk, így 57,8 g (62%) cím szerinti terméket kapunk. NMR-spektruma (DMSOde): 3H, 1,30 t; 2H, 410 q; 3H, 2,50 s; IH, 10,97 s; IH, 13,17 b. 2. példa 3,8-Dietil-3,7-dihidro-1 H-purin-2,6-dion ( VIII képlet, D 4236) 5 g 5,6-diamino-l-etil-2,4-(lH, 3H)-pirimidindion (VI képlet) 25 ml propionsavval készült oldatát 2 óra hosszat forraljuk. A forró oldatot 50 ml acetonhoz adjuk. A kapott kristályokat kiszűrjük. Hozam: 5,4 g. Az amidot 25 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal forraljuk 1 óra hosszat, és azután 5 n sósavval semlegesítjük. A kristályokat kiszűrjük, és 40 ml ecetsavból átkristályosítjuk. Hozam: 2,7 g (44%). NMR-spektruma: (DMSOd6): 6H 1,26 m; 2H, 2,77 q; 2H, 4,03 q; IH, 10,93 s; 13,13 s. 3. példa 3,7-Dihidro-8-etil-3-propil-1 H-purin-2,6-dion (XIII képlet, D 4235) 6-Amitw-1 -propil-2,4-( IH, 3H)-pirimidin-dion (IX. képlet) 47 g (0,55 mól) cián-ecetsav és 100 ml ecetsavhidrid oldatához 50 g (0,49 mól) n-propil-karbamidot adunk. Az oldatot 60-70 °C hőmérsékleten 1 óra losszat keverjük. Hűtés után a kivált fehér kristályokat kiszűrjük, és etanollal mossuk. 56,2 g (68%) VIII képletü vegyületet kapunk. Ezt 100 ml forró vízzel elkeverjük, és 60 ml 2 n nátrium-hidroxidoldatot adunk hozzá részletekben úgy, hogy az oldat egész idő alatt lúgos legyen. A reakcióelegyet 10 percig forraljuk, majd 5 n sósavval semlegesítjük. Hűtés után a fehér kristályokat kiszűrjük. 34,3 g (61%) IX képletű vegyületet kapunk, amelynek 3
