185247. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinblantin-karboxamid-származékok előállítására
1 185 247 2 1. táblázat (folytatás) Vegyület neve Tumor Adagolási program mg/kg x napok száma Alkalmazás módja Gátlás %-a (G) vagy élettartammeghosszabbodás (ÉM) 7,5x3 PO toxikus 5x3 PO 95 G 3x3 PO 81 G G.L.S. 2x10 PO toxikus 1 x 10 PO 83 G * a zárójelek a bizonytalan túlélők számát tartalmazzák A találmány szerinti új vegyületeket emlősöknél daganatgátló szerekként használva akár parenterális, akár orális adagolást alkalmazhatunk. A vegyületet gyógyszerészeti leg elfogadható hordozóval keverjük el. Parenterális alkalmazás esetén előnyben részesítjük az intravénás adagolást, bár 20 kis emlősöknél, mint egereknél intraperitoneális kezelést alkalmazhatunk. Intravénás kezeléshez izotóniás oldatokat használunk, melyek egy 1 általános képletü alkaloid-bázis sóját 1-10 mg/ml koncentrációban tartalmazzák. A szert 0,01-10 mg/kg, 25 előnyösen 0,05-1 mg/kg testsúly dózisban alkalmazzuk egyszer vagy kétszer hetenként, vagy minden második héten, függően a szer hatékonyságától és toxicitásától. A terápiás dózis más módon való meghatározásának alapjául a testfelszín nagysága 30 szolgál, ekkor a dózistartomány 0,1-10 mg/m2 testfelszín, minden 7. vagy 17. napon, vagy hetenként háromszor alkalmazva. Orális adagoláshoz egy nem mérgező savval képezett gyógyszerészetileg elfogadható só, előnyösen szulfátsó alkalmas 35 mennyiségét keményítővel, vagy más közömbös, gyógyszerészetileg elfogadható kötőanyaggal keverjük el és a keveréket egymásba tolható részekből álló zselatinkapszulákba töltjük, melyek egyenként 7.5- 50 mg hatóanyagot fognak tartalmazni. A da- 40 ganatgátló hatású sót kötőanyaggal és síkosítóanyaggal is elkeverhetjük és a keveréket egyenként 7.5- 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákká sajtoljuk. A tablettákat rovátkával láthatjuk el, ha kisebb vagy osztott dózisokra van szükség, lntravé- 45 nás alkalmazáshoz izotóniás oldatokat használunk, melyek 1-10 mg/ml koncentrációban tartalmazzák a nem mérgező sót, és a szert 0,01—1 mg/kg, előnyösen 0,1-1 mg/kg testsúly mennyiségben alkalmazzuk egyszer vagy kétszer hetenként, vagy 50 minden második héten. Az orális dózis az intravénás dózis 2-10-szerese, és a legtöbb daganatnál az alacsonyabb dózisok a hatásosabbak. Várhatóan a találmány szerinti vegyületek tumorgátló spektrumuk tekintetében különböznek a 55 vinblasztintól, leurokrisztintől és vindenzintől, ugyanúgy, ahogy az utóbbiak egymástól is különböznek tumorgátló spektrumukban, minthogy egy adott szer hatásosabb bizonyos tumorokkal vagy tumortípusokkal szemben, és kevésbé hatásos má- 50 sokkal szemben. Mégis a találmány szerinti (2-klóretilj-karboxamidok klinikai alkalmazásakor az onkológus e vegyületek egyikét legelőször ugyanolyan úton, ugyanazon hordozóanyaggal és ugyanolyan típusú daganatokkal szemben fogja kipróbálni, 6C; 15 ahogy klinikáikig a vindezint, leurokrisztint és vinblasztint alkalmazták. A dózisszintbeli különbségek alapját természetesen a relatív daganatsejtpusztító hatékonyság és a toxicitás képezi. A VLB-3-(2-klór-etil)-karboxamidnak és 4-dezacetilszármazékának nagyfokú orális aktivitása rendkívül ígéretessé teszi e vegyületeket embernél való felhasználáshoz és alkalmas „jelöltekké” a klinikai kipróbálás számára. Az ilyen klinikai vizsgálatokat általában S. K. Carter javaslata szerint hajtják végre, ami a „The Design of Clinical Trials in Cancer Therapy” című könyv (kiadó: Maurice Staquet, Futura Publishing Co., New York, 1973) 242 -289. oldalán a „Study Design Principles for the Clinical Evaluation of New Drugs as Developed by the Chemotherapy Programme of the National Career Institute” című fejezetében található meg. A fenti fejezet 10 „jelző” tumorra vonatkozik, melyeket a National Cancer Institute jelölt ki olyan daganatokként, melyekkel szemben a klinikai kipróbálásra kerülő vegyületeket elővizsgálják. Ezek közé tartozik az emlő-adenokarcinoma (mirigyes rák), vastagbél-adenokarcinoma, hörgő-eredetű rák, hasnyálmirigy-adenokarcinoma, petefészekrák, malignus melanoma, akut mieloid leukémia (csontvelő-eredetű fehérvérűség), akut limfoid leukémia (nyirokszövet-eredetü fehérvérűség), akut limfoid leukémia (nyirokszövet-eredetü fehérvérűség), limfomás (nyirokszövet-eredetü) daganatok és nalignus glioma (agydaganat-fajta). A VLB-3- (2-klór-etil)-karboxamidot klinikailag orális úton a fenti tumorokkal, valamint olyanokkal szemben kellene tesztelni, melyekről ismeretes, hogy érzékenyek leurokrisztin, vinblasztin vagy vindezin intravénás alkalmazására. Miután megállapították a szer hatékonyságát, természetét, mellékhatásainak fokát és hasonló tényezőket, a szert olyan daganatokkal szemben kellene kipróbálni, melyeket eddig nem sikerült terápiásán befolyásolni. Az előkísérletek befejezése és az eredmények közlése után a szerrel olyan tumorokat kellene kezelni, amelyek a szerhatással szemben viszonylag nem mérgező dózisszintek mellett érzékenyek. 7. példa Párén terális készítmény 4-Dezacetil-VLB-3-(2-klór-etil)-karboxamidszulfátból steril körülmények között a következő parenterális készítményt állítjuk elő: 500 mg man-5
