185247. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinblantin-karboxamid-származékok előállítására
1 185247 2 nitot (gyógyszerkönyvi minőség) feloldunk 100 ml steril pirogénmentes desztillált vízben. 50 mg 4-dezacetil-VLB-3-(2-kIór-etiI)-karboxamid-szulfálot feloldunk a fenti mannitoldatban. A 4-dezacetil- VLB-3-(2-klór-etil)-karboxamid-oldatot 5 ml-es széles szájú ampullákba mérjük szét, ampullánként 2-2 ml-t, és az ampullákat peremes dugókkal részlegesen lezárjuk. Ezután az ampullákat és tartalmukat lehűtjük —40 °C-ra, majd vákuumkályhába helyezzük, ahol az oldatokat liofilizáljuk. Amikor az ampullák tartalma eléggé megszáradt, a dugókat teljesen betoljuk az ampullákba, és alumíniumkupakot préselünk rájuk a dugók rögzítése céljából. Az ampullákat 2-8 °C-on tartjuk a stabilitás biztosítása érdekében. Tumorgátlásra használandó oldat készítésekor injekciókhoz használatos 2 ml bakteriosztatikus (a baktériumok fejlődését és szaporodását gátló) vizet (gyógyszerkönyvi minőség) adunk az ampullákhoz. Az ampullákat óvatosan rázogatjuk az oldás meggyorsítása céljából. Ekkor az oldat használatra kész. Parenterális oldatokat készítve 1-20-szor több mannitot használunk (súly szerint), mint 4-dezacetil-VLB-3-(2-klór-etil)-karboxamid-szulfátot. A VLB-3-(2-klór-etil)-karboxamid szulfátsója éppúgy alkalmas parenterális adagolásra, mint a (VLB- és 4-dezacetil-VLB)-3-(2-klór-etil)-karboxamid egyéb, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói. 5 Szabadalmi igénypont Eljárás I általános képletű vinblasztin-karboxamid-származékok - ahol R1 hidroxil- vagy acetoxicsoportot jelent - előál- 10 lítására, azzal jellemezve, hogy a) vizes közegben (vinblasztin- vagy 4-dezacetiI- vinblasztin)-3"-(2-klór-etil)-3-spiro-5"-oxazolidin- 2",4"-diont hidrolizálunk, vagy b) (vinblasztin- vagy 4-dezacetil-vinblasztin)- 5 karboxazidot (2-klór-etil)-aminnal reagáltatuníc, vagy c) (vinblasztin- vagy 4-dezacetil-vinblasztin)-3-(2-hidroxi-etil)-karboxamidot trifenil-foszfinnal és széntetrakloriddal reagáltatunk, és az I általános képletű vegyületet szabad bázis formájában izoláljuk, és kívánt esetben az I általános képletű vegyületet, ahol R1 acetoxicsoportot jelent, dezacetilezve olyan I általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R1 25 hidroxilcsoportot jelent; kívánt esetben az I általános képletű vegyületet, ahol R1 hidroxilcsoportot jelent, acetilezve olyan I általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R1 acetoxicsoportot jelent. 1 oldal rajz 6
