185243. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
I85T43 2 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletíi cefem-4-karbonsav-származékok előállítására. Az (1) általános képletben X jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, Y jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, Z jelentése azidocsoport, adott esetben aminokarbonilesoportla! szubszli tuált piridiniumcsoport, vagy S-Het általános képletéi csoport, ahol Hét jelentése 5-lagú, a nitrogénatom mellett adott esetben további heteroatomokként nitrogén- vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos, előnyösen tiazol-, tiadiazol-, triazol- vagy tetrazolgyüríi, amely adott esetben egyszer vagy kétszer azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, előnyösen metil- vagy elilcsoporttal, trifluormetil-, karboxiinetil-, hidroxil-, amino- vagy tienilcsoporttal lehet szubsztituálva vagy 6 tagú, adott esetben egészen vagy részben hidrogénezett 2-3 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű, előnyösen pirimidin vagy triazingyürű, amely adott esetben egyszer vagy kétszer 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, előnyösen metil- vagy elilcsoporttal, amino-, oxo- és/vagy hidroxilcsoportta! lehet helyettesítve, A jelentése hidrogénatom, fiziológiailag elfogadható kation, előnyösen trietilammóniumion. Ha X jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, akkor különösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, butik és izobutilcsoportot jelenthet. X előnyösen etil-, n-propil-, izopropil-. n-butil-. izobutil-csoportot jelenthet. Különösen előnyös a melilcsoporl. Y előnyös jelentései közé tartozik a bróm- vagy klóratom, különösen a klóratom. Z jelenthet azidcsoportot, piridinium-csoportot, adott esetben aminokarbonil-csoporttal szubszliluált piridiniumot, előnyösen 4-aminokarbonil-piridinium-csoportot, valamint S-Het képletü csoportot, ahol Hét jelentése 5 tagú heterociklus, amely egy nitrogénatom mellett még további heteroatomokat, például nitrogénatomot, kénatomot tartalmazhat, például tiazol-, tiadiazol-, triazol-, vagy telrazolcsoport vagy adott esetben egészen vagy részben hidrogénezett 6 tagú helerociklust jelenthet, amely 2-3 nilrogénalomot tartalmaz, például, pirimidin vagy triazin gyűrű, különösen 1,2,4-triazin-3-il, amelyek egyszer vagy kétszer azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, előnyösen metil-. elilcsoporttal. Irifliiormetil-csoporiial, karboximelil-csoporltal, atomos hidroxi-, oxo-, vagy amino-, vagy tienil-csoporttal lehetnek szubsztituálva. Hét különösen előnyös jelentései az alábbi csoportok: l,3,4-tiadiazol-2-il-, 2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-íl-, 2-etil-1.3,4-tiadiazol-5-il-, 2-trifiuormetiI-1.3.4- tiadiazoI-5-il-, 2-hidroxi-metil-1,3.4-tiadiazol-5-il-, 2-amino-l,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-metil-l,3,4- oxadiazol-5-il-, 2-hidroximetil-l,3.4-oxadiazol-5-il-, 1.3.4- triazol-2-il-, 1 -metil-1,3,4-triazol-2-il, 1,2-dimetil-l,3,4-triazol-5-ii-, l,2,3-triazol-4-il-, 2-tien-2- il-1.3,4-lriazoI-5-il-, 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il-, 5- karboximelil-4-metil-liazoI-2-il-. telrazol-5-i!-. 1- metiltetrazol-5-iI-, l-oxido-piridin-2-il-, 3,6-diamino-pirimidin-2-il-, 6-hidroxi-4-metil-4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-tiiazin-3-il-, 6-hidroxi-2-mctil-2,5-dihidro-5-oxo-l ,2.4-triazin-3-il-csoport. A fiziológiailag elfogadható A képletü kationok például az alábbi ionok lehetnek: alkáli-, különösen nátrium- és káliumion, alkáliföldfém-, különösen kalcium- és magnézíumion, valamint ammóniumion, előnyösen azonban nátriumion, valamint adott esetben szubsztituáll, alkilezett ammóniumion, ahol az alkilcsoport 1-4 szénatotnos lehet, például előnyösen trietilammónium-, dietilammónium-, dimetilammónium- vagy morfoliniumcsoport, benzilammónium-. prokainium-, L-argininium- és L-lizinium-csoport. Megfelelő fiziológiailag elfogadható kationok arra az esetre is szóbajöhetnek, ha X a karboximelil-csoport sója formájában fordul elő. Az (1), (II), (IV) és (V) általános képletü vegyületek XO-csoportja szín- és antiformában is előfordulhat. Különösen előnyös a szinforma. A szín- ill. anti- megjelölés az (I) és (IV) általános képletü vegyieteknél a karboxiamid-csoporthoz viszonyított térhelyzetet, a (III) általános képletü vegyieteknél a karboxiicsoporlhoz viszonyított térhelyzetet és az (V) általános képletü vegyületeknél az alkoxikarbonil-csoporthoz viszonyított térhelyzetet fejezi ki. A színhelyzet az, ahol az XO-csoport a C=N-kettőskötés azonos oldalán helyezkedik el, például karboxiamid-, karboxil- vagy alkoxikarbonii-csoport. Az (I), (III). (IV) és (V) általános képletü 2-aminotiazoíok mindig két tautomer formában fordulhatnak elő, amelyek egymáshoz képest egyensúlyi állapotban vannak és az (I), (2), (3) illetve (4) egyenlettel fejezhetők ki. Az alábbiakban eltekintünk attól, hogy mindig a kél autómért ábrázoljuk. Az alábbiakban célszerűségi okoknál fogva az (1) képletü amino-tiazoltautomerekre hivatkozunk és a nómenklatúra is erre vonatkozik. A találmány szerint az (I) általános képletü cefem-vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletü laktámot - ahol A jelentése a fenti és Z'jelentése Z, 1-4 szénatomos alcsoportot tartalmazó aciloxi-csoport vagy halogénatom - valamely (Ili) általános képletü karbonsavval vagy ennek aktivált származékával - ahol Y jelentése a fenti és R1 jelentése hidrogénatom vagy a peptid kémiából ismert aminovédő csoport és X’jelentése X, könnyen lehasítható csoport vagy (2) általános képletü csoport, ahol R3 jelentése enyhe körülmények között lehasítható csoport - reagáltatunk és a kapott (IV) általános képletü vegyületben - ahol R ’, X\ Y, Z' és A jelentése a fenti - R1 védőcsoportot lehasítunk és ha X’ jelentése X-től eltérő, akkor X-é alakítunk és ha Z’jelentése Z-től eltérő, akkor Z-vé alakítunk, miközben az R1 lehasításának és az X" és Z' X-é illetve Z-vé történő átalakításának sorrendje tetszés szerint felcserélhető. A (II), (111) és (IV) általános képletü vegvületekben R' jelentése hidrogénalom vagy a peptid kémiából ismert amino-védőcsoporl lehet, például adott esetben szubsztituáll alkil-, különösen előnyösen tere. butíl-, tere. amil-, benzil-, p-metoxibenzil-, benzhidril-, tritil- és feniléter-csoport, adott esetben szubsztituáll alifás aeil-, például forrni!-, klóracetil-, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
