185243. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
1 IS 5 243 2 brómacetil-, triklóracetil- és trifluoracetil-csoport vagy adott esetben szubsztituált alkoxikarbonil-, például trikiór-etoxikarbonil- vagy benziloxikarboníl-csoport; X' jelentése lehet X, könnyen lehasítható csoport. például formil-, trifluoracetil-, klóracetil-, brómacetil-, tritil-, tere. amil-, tere. bulil-, benzhidril-, tetrahidropiranil-csoport, előnyösen azonban tere. bulil-, tritil- vagy tetrahidropiranil-csoport, valamint (2) általános képletű csoport, ahol R3 jelentése enyhe körülmények között lehasíthaló csoport, például előnyösen triklóreíil-, tere. bulil-, benzil-, p-metoxifenil-, benzhidril- vagy tritilcsoport; Z" jelentése Z vagy az aeilrészben 1-4 szénalomos aciloxicsoporl, előnyösen formiloxi- vagy acetoxi-csoport, továbbá halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom. A (III) általános képlelü karbonsavak aktivált származékaiként különösen halogenideket, előnyösen kloridokat vagy bromidokat, továbbá anhidridekel, vegyes anhidrideket, azidokat, aktivált észtereket, előnyösen a p-nilrolenolla!, 2,4-dinitrofenollal, melilénciánhidrinnel, N-hiiiroxi-szuckinimiddel és N-hidroxiftálimiddcl, különösen előnyösen l-hidroxi-benzotriazollal és 6-klór-l-H-hidroxibenzolriazollal képezett aktivált észtereket használhatjuk. Vegyes anhidridként különösen alkalmasak a rövidszénláncú alkánsavakkal, például ecetsavval, különösen előnyösen pedig szubsztituált ecetsavakkal, például triklórecetsavval, pivalin.savval vagy ciánecetsavval képezett anhidridek. Alkalmasak azonban a szénsav-félészterekkel képezett vegyes anhidridek is, például a (III) általános képletű vegyületek - ahol R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő - klórhangyasav-benzilészterrel, -pnitrobenzilészterrel, izobutiiészlerrel, -etilészterrel vagy -allilészterrel történő reagáltatása során kapott anhidridek. Az aktiválást végezhetjük úgy is, hogy a (III) általános képletű karbonsavat például foszgén, lionilklorid, tionilbromid, oxalilklorid, foszforpenlaklorid vagy foszforoxiklorid és N-dialkil-szubszlituált karbonsavamid, például dimetilformamid, dimetilacclamid vagy N-melilpirrolidon reakciótermékével reagáltatunk. A dimetilformamid és a fent megemlített halogenidek egyikének reakciólermékét az irodalomban Vilsmeier-reagensnek is nevezik. Az aktivált származékokat izolált anyag formájában vagy in situ reagáltalhatjuk. A (II) általános képletű cefem-származékokat a (III) általános képlelü karbonsavval vagy aktivált származékával iners oldószer jelenlétében reagáltatjuk. Oldószerként különösen előnyösek a klórozott szénhidrogének. például metilén-klorid és kloroform; az éterek, például dietiléter. diizopropiléter és előnyösen a tetrahidrofurán és dioxán; a ketonok, például előnyösen acélon és bulanon; az amidok, előnyösen dimetilformamid, dimetilacetamid, N-melilpirrolidon vagy víz. Előnyös lehel az is, ha a fenti oldószerek elegyét használjuk. Ez különösen akkor gyakori, ha a (II) általános képletű cefem-vegyületet in situ keletkező (III) általános képlelü aktivált karbonsav-származékkal reagáltatjuk. A (II) általános képletű cefem-vegyületeket a (III) általános képletű karbonsavakkal illetve ezek aktivált származékaival -50 - +80 °C, előnyösen — 20 - +50 °C, különösen előnyösen —20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakció időtartama a reagensektől, a hőmérséklettől, az oldószertől, illetve az oldószer-elegytől függ és rendszerint 1/4 és 72 óra között van. A (III) általános képletű karbonsav aktivált származékokat előnyösen pH fölötti lúgos közegben reagáltatjuk a (II) általános képletű cefem-vegyületekkel. A reakcióelegyhez bázist adunk. Bázisként előnyösen kálium- vagy nátrium-karbonátot, kálium- vagy nátrium-hidrogén-karbonátot, káliumvagy nátrium-hidroxidot, piridint vagy trialkilamint, például trietilamint, N-metil-morfolint, etildiizopropilamint vagy kálium-tere. butilátot adunk hozzá. A reakciót előnyösen úgy is végezhetjük, hogy a (III) általános képletű karbonsavat 1-hidroxibenzotriazol- vagy 6-klór-hidroxibenzotriazol-észterét savmegkölőszer nélkül oldószerben közvetlenül reagáltaljuk a (II) általános képlelü cefem-vegyületekkel. Oldószerként különösen a nyíltláncú és ciklusos tercier amidokat használjuk, különösen alkalmasak a dimetilfromamid, a dimetilacetamid és az N-metil-pirrolidon. Ha a (IV) általános képletű cefem-vegyületek tartalmaznak még R1, X’ és/vagy Z’ csoportot, akkor ezekből a vegyületekből olyan (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő, amelyekben hogyha R1 nem hidrogénatomot jelent, akkor R1 lehasítható, X’ ha jelentése nem X, akkor X-é alakítható. és Z' ha jelentése nem Z, akkor Z-vé alakítható. Az R1 lehasításának és az X’ és Z’ X-é illetve Z-vé alakításának sorrendje tetszőlegesen felcserélhető, miközben rendszerint az R'-et alakítjuk hidrogénné, X'-t X-é és csak azután Z’-t Z-vé. Ha a (IV) általános képletű vegyületben Z’jelentése nem Z, akkor Z’ Z-vé alakítható, ha valamely nukleofil Z-csoportot tartalmazó vegyülettel reagáltatjuk. Z' jelentése 1-4 szénatomos aciloxicsoport lehet, különösen formiloxi- és acetoxicsoporl vagy halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom. Ilyen nukleofil Z csoportot tartalmazó vegyidéiként különösen nitrogén-hidrogénsav, adott esetben szubsztituáit piridin-származékok, például piridin és 4-aminokarboniI-piridin vagy HS-Het általános képletű vegyületek alkalmasak, ahol Hét jelentése a fenti. A reakciói előnyösen úgy végezzük, hogy a (IV) általános képletű vegyület egy ekvivalensét legalább egy akvivalens nukleofil Z-csoportot tartalmazó, különösen a fent megjelölt előnyös vegyülelek egyikévei reagáltatjuk, a reakciót nem akadályozó oldószerben. A nukleofil vegyület 1-10-szcrcs feleslegének alkalmazása a termelést előnyösen befolyásolja. A felesleg előnyösen 0-200 %-os lehet. A reakciói nem akadályozó oldószerként megemlíthetők a víz, az aceton, a butanon, a kloroform, nilrobenzol, metilén-klorid, etilén-klorid, dimetilformamid, dimetilacetamid, N-metilpirrolidon, metanol, etanol, ecetsav-etilészter, ecetsav-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
