185239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3'-bróm-szubsztituált dezacetoxi-cefém-karbonsav-szulfid származékok előállítására
1 185 239 2 jeges fürdőben lehűtjük. Fél órán át 345 mg (1,94 mmól) N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk. A 3-bróm-metil-7-feniI-acc!.amido-3-cefcm-4- karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidot 45%-os hozammal kapjuk. 35. példa 375 mg (1,08 mmól) 3-mctil-7-fenil-acctamido-3- cefem-4-karbonsav-l-oxid 25 ml diklór-metánnal 1(5 készült, forrásban lévő szuszpenziójához 87 mg (0,54 mmól) hexametil-diszilazánt és 80 mg (0,43 mmól) N-trimetil-szilil-kaprolaklámot adunk. A 3A órás forralás után kapott tiszta oldatot még egy fél órán át forraljuk, diklór-metánnal kb. 15 40 ml-re hígítjuk és 10 mg (0,09 mmól) trifluor-ecclsavat adunk hozzá. Az oldatot lehűtjük jeges fürdőben és 310 mg (1.74 mmól) N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk fél órán át. ® A 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4- karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidol 48% hozammal kapjuk. 36. példa 0,78 g (2,87 mmól) l,3-bisz(trimetil-szilil)-5,5- dimetil-hidantoin 25 ml diklór-metánnal készült oldatához 0,70 g (2 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4-karbonsav-l-oxidot adunk és az elegyet fél órán át forraljuk. A tiszta, világossárga oldatot kb. 50 ml-re hígítjuk diklór-metánnal, és jeges fürdőben lehűtjük. A brómozást fél órán át 0,57 g (3,2 mmól) N- bróm-szukcinimiddel végezzük. A 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4- karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxid hozama 45%. 30 35 37. példa 40 350 mg (1 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3- cefem-4-karbonsav-l-oxidot 40 ml diklór-metánban szuszpendálunk és 0.3 ml (1,6 mmól) N-metil- N-lrimelil-szilil-trinuor-acctamidol adunk hozzá, 45 és az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A kapott szililészter alacsony hőmérsékleten nagyon rosszul oldódik az oldószerben. A 290 mg (1,63 mmól) N-bróm-szukcinimides brómozást ezért szobahőmérsékleten kezdjük, de az elegyet azután 15 perc alatt 0 °C-ra hütjük. Fél órás besugárzás után a brómozás teljesen végbemegy. A 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4- karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidot 43%-os ho- 55 zammal kapjuk. 38. példa 354 mg (1,02 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3- 60 cefem-4-karbonsav-l-oxid 40 ml o-diklór-benzollal készült szuszpenziójához 0,3 ml (1,6 mmól) N- metil-N-trimetil-szilil-trifluor-acetamidot adunk szobahőmérsékleten. 15 perces keverés után 20 ml o-diklór-benzolt adunk hozzá és a brómozást a 65 37. példában leírtak szerint 310 mg (1,74 mmól) N-bróm-szukcinimiddel végezzük. A besugárzást 80 percig folytatjuk. A 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4- karbonsav-trimelil-szililészter-l-oxidot 45%-os hozamban kapjuk. 39. példa 358 mg (1,03 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3- cefem-4-karbonsav-l-oxíd, 420 mg (1,67 mmól) trimetil-szilil-amidoszulfonsav-trimetil-szililészter és 40 ml etil-acetát elegyét 3A óra hosszat keverjük 40 °C-on. Az így kapott tiszta oldatot szobahőmérsékletre hütjük, és fél órán át 290 mg (1,63 mmól) N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk. A 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4- karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidot 57%-os hozammal kapjuk. 40. példa 349 mg ( 1,00 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3- ccfem-4-karbonsav-l-oxidot, 420 mg (1,67 mmól) trimetil-szilil-amidoszulfonsav-trimetil-szililésztert és 40 ml etil-formiátot 40 °C-on keverünk 3A óra hosszat, miután sok kiválást tartalmazó tiszta oldatot kapunk. Ezt szobahőmérsékletre hűtjük és 290 mg (1,63 mmól) N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá. Öt perces besugárzás után az elegyet jeges fürdőben hűljük és a besugárzást még 25 percig folytatjuk. A 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4- karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidot 52%-os hozammal kapjuk. 4L példa 355 mg (1,02 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3- cefem-4-karbonsav-I-oxid 10 ml 1,2-díklór-etánnal készüli szuszpenziójához, amelyet 40 °C-on tartunk, 0,15 ml (0,72 mmól) hexametil-diszilazánt adunk. Ezen a hőmérsékleten keverjük két óra hosszat, és tiszta oldatot kapunk, amelyhez 30 ml 1,2-diklór-elánt adunk. Az oldatot jeges fürdőben hűtjük, és fél órán át 29? mg (1,65 mmól) N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk. A 3-bróm-melil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4- karbonsav-lrimetil-szililészter-l-oxidot 42%-os hozammal kapjuk. 42. példa 403 mg (1,16 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3- cefem-4-karbonsav-l-oxidot 25 ml diklór-metánban 126 mg (0,78 mmól) hexametil-diszilazánnal szililezz.ük 3 órán ál forralva az elegyet. A kapott oldatot diklór-metánnal 40 ml-re hígítjuk és jeges fürdőben lehűtjük. 266 mg (0,93 mmól) 1,3-dibróm-5,5-dimelil-hidantoinnal brómozzuk fél órán át. A 3-bróm-metii-7-fenil-acetamido-3-cefem-4- karbonsav-trimelil-szililészter-l-oxidot 42%-os hozammal kapjuk. 9
