185239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3'-bróm-szubsztituált dezacetoxi-cefém-karbonsav-szulfid származékok előállítására
1 185239 2 10. példa 349 mg (1,00 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3- cefem-4-karbonsav-l-oxidot 10 ml 1,2-diklórmetánban szuszpendálunk és 0,23 ml (1,05 mmól) hexametil-diszilazánt adunk hozzá és keverés közben 30-35 °C-on tartjuk másfél óra hosszat. Az elegyet jeges fürdőben hütjük és 0,02 ml (0,3 mmól) metán-szulfonsavat adunk hozzá, majd 167 mg (0,94 mmól) N-bróm-szukcinimidet. 15 perces besugárzás után még 152 mg (0,85 mmól) N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá és a besugárzást még másfél órán át folytatjuk. A 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4- karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxid hozamát 52%-nak találtuk. 11. példa 350 mg (1 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3- cefem-4-karbonsav-l-oxidot 10 ml í ,2-di klórmetánban 308 mg (1,51 mmól) N,N'-bisz(trimelilszilil)-karbamiddal szililezzük 2 órán át nitrogén atmoszférában, 30 °C-on történő keverés közben. Az elegyet 40 ml-re hígítjuk 1,2-diklór-etánna! és jeges fürdőben lehűtjük, 0,12 ml (1,56 mmól) trifluorecelsavat adunk hozzá. A fenti terméket 1 'A órán át 290 mg (1,63 mmól) N-bróm-szukcinimiddel bróniozzuk, és 43% 3- bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-eefem-4- karbonsav-trimetil-szilil-észter-l-oxidot kapunk. 12. példa 350 mg (1,00 mmól) 3-melil-7-fenil-acetamido-3- cefem-4-karbonsav-l-oxidot 315 mg (1,54 mmól) N,N'-bisz(trimeti!-szili!)-karbamiddal szililezzük a 11. példában leirt módon. A reakcióelegyel jeges fürdőben hütjük és 40 ml-re hígítjuk 1,2-diklór-elánnal, majd 0,11 ml (1,70 mmól) metán-szulfonsavat adunk hozzá. A brómozásl 290 mg (1,63 mmól) N-bróm-szukcinimiddel végezzük all. példában leírt módon. A reakció eredményeként 43% 3-bróm-metíl-7- feniI-acelamido-3-cefem-4-karbonsav-trimetilszililész.ler-l-oxidol kapunk. 13. példa 370 mg (1,06 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3- cefem-4-karbonsav-l-oxidot 303 mg (1.48 mmól) N, N'-bisz(trimelil-sziIil)-karbamiddal, 40 ml 1.2- diklór-etánban, nitrogén atmoszférában, 30 °C-on történő keverés közben másfél órán át szililezünk. A kapott sárgás oldatot jeges fürdőben lehűtjük és O, 98 ml (1,50 mmól) metán-szulfonsavat adunk hozzá. A brómozást 230 mg (0,80 mmól) 1,3-dibróm-5,5-dimelil-hidanloíiínal, -'A óra hosszat végezzük. A 3-bróm-melil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4- karbonsav-trimetil-szililészter-I-oxid hozama 45%. 363 mg (1,04 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3- cefem-4-karbonsav-l-oxidot 20 ml 1,2-diklórmetánban szuszpendálunk. 304 mg (1,49 mmól) N.N'-bisz.(trimelil-sziIiI)-karbamidot adunk hozzá és az elegyet nitrogén atmoszférában 25 °C-on 3 óra hosszat keverjük. A kissé zavaros oldathoz 20 ml 1,2-diklór-elánt adunk. Az elegyet jeges fürdőben hütjük és 0,98 ml (1.50 mmól) metán-szulfonsavat adunk hozzá. A brómozást 360 mg (1.59 mmól) N-bróm-szukcinimiddel fél óra hosszat végezzük. A 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4- karbonsav-lrimelil-szililészter-l-oxid hozama 48%. 14. példa 15. példa 351 mg (1,01 mmól) 3-metíl-7-feníl-acetamido-3- cefem-4-karbonsav-l-oxidot 20 ml diklór-metánban szuszpendálunk, 600 mg (2,2 mmól) N-trimetil-szilil-foszforímid-trimetil-szilil-dietilésztert adunk hozzá. Félórás, szobahőmérsékleten történő keverés után tiszta oldatot kapunk. 210 mg (2.2 mmól) amidoszulfonsavat adunk hozzá és a térfogatát diklór-metánnal 40 ml-re egészítjük ki. Az. oldatot jeges fürdőben hütjük, majd 320 mg ( 1,80 mmól) N-bróm-szukcinimiddel 1 órán át brómozz.uk. A 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4- karbonsav-lrimelil-szililészler-I-oxid hozama 52%, 16. példa 349 mg (1,00 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3- cefem-4-karbonsav-l-oxid, 10 ml 1,2-diklór-etán és 15 ml (0,6 mmól) N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamid clegyél szobahőmérsékleten 13A óra hosszat nitrogén alatt keverjük, miután tiszta, sárga színű oldatot kapunk. Ezután 112 mg (1,15 mmól) amidoszulfonsavat és 30 ml 1,2-diklór-etánt adunk hozzá és a kapott elegyet jeges fürdőben lehűtjük. A brómozást 328 mg (1,84 mmól) N-bróm-szukcinimiddel végezzük 1 órán át. A 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4- karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidot 48%-os hozammal kapjuk. 17. példa 370 mg (1,06 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3- cefem-4-karbonsav-l-oxidot 25 ml forró diklórmelánban szuszpendáljuk és 152 mg (0,75 mmól) N.O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk hozzá. A kapott tiszta oldatot negyedórás forralás után diklór-metánnal 40 ml-re hígítjuk, majd jeges fürdőben lehűtjük-A brómozást fél óra alatt 310 mg (1,74 mmól) N-bróm-szukcinimiddel végezzük. A 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4- karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidot 48%-os hozammal kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
