185239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3'-bróm-szubsztituált dezacetoxi-cefém-karbonsav-szulfid származékok előállítására
1 185 239 2 150 W-os wolfrámszálas izzóláru*. val világítjuk meg, kivéve, ha mást említünk. 1. példa 356 mg (1,02 rnmól) 3-melil-7-fenil-acetamido-3- cefem-4-karbonsav-l-oxidot 10 ml diklór-etánban szuszpendálunk, nitrogén alatt mágneses keverövel keverjük az elegyet és 0,15 ml (0,72 mmól) hexametil-diszilazánl adunk hozzá. Három órán át 40-45 °C-on keverjük az elegyet és tiszta, kicsit sárgás oldatot kapunk. Ehhez az oldathoz, amelyet jeges fürdőben hűtünk, 30 ml 1,2-diklór-elánl adunk, majd 61 mg (0,63 mmól) amidoszulfonsavat. 15 perces keverés után 249 mg (1,40 mmól) N-bróm-szukcinimidet adunk az elegyhez és egy fél órán át 150 W-os wolfrámszálas izzólámpával világitjuk meg. Az elegy megzavarosodik. A 48,90 g súlyú reakcióelegyböl 3,20 g-os mintái veszünk ki és kb. 10% metanolt tartalmazó felesleg-10 15 20 ben vett éteres diazomelán oldattal észterré alakítjuk. Amikor a nitrogénfejlődés megszűnik, a diazomelán feleslegét ecetsav hozzáadásával elbontjuk és az oldószert vákuumban ledeszlilláljuk. A maradékot acelonban oldjuk és az oldat térfogatát 50 ml-re egészítjük ki. Ennek az oldatnak a 3-bróm-melil-7- fenil-acetamido-3-cefem-4-karbonsav-metil-észter- 1-oxid tartalmát HPLC-analízissel, a korábban ismertetett módon határoztuk meg és 0,31 mg/mlnek találtuk. Ezekből az adatokból a 3-bróm-metil-7-fenilacetamido-3-cefem-4-karbonsav-lrimetil-szililészier-1-oxid hozamál 53%-nak számoltuk. 25 30 35 2-6. példa Az 1. példában leírttal azonos módon dolgo-40 zunk, azaz a 3-metil-7-feniI-acetamido-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid (1) szililezését 0,72 mmól hexamctil-diszila/ánt tartalmazó 10 ml 1,2-diklórmelánban végezzük, az oldatot 1,2-dikIór-etánnal kb. 40 ml térfogatra hígítjuk, amidoszulfonsavat adunk hozzá és jeges fürdő hőmérsékletén végezzük a brómozást, az. 1. táblázatban látható brómozószerekkel. A táblázat további adatokat is tartalmaz. 7. példa 370 mg ( 1,06 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3- cefem-4-karbonsav-l-oxid, 10 ml diklór-metán és 0.14 ml (0.67 mmól) hexametil-diszilazán elegyét keverés közben, nitrogén-atmoszférában 2,5 óra hosszat forraljuk. A kapott, kicsit zavaros oldathoz 50 mg (0,52 mmól) amidoszulfonsavat adunk és fél óra hosszat, jeges fürdő hőmérsékletén 330 mg (1,50 mmól) N-bróm-3.3-dimetil-glulárimiddel brómozzuk. A 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4- karbonsav-trimetil-szilil-észter-l-oxid-előállításának hozama 48%. 8. példa 350 mg ( 1.00 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3- celém-4-karbonsav-l-oxid 10 ml 1,2-diklór-metánnal készült szuszpenziójához 0,15 ml (0,72 mmól) hcxametil-diszilazánt adunk. A kapott tiszta oldatot 40-50 °C-on 2 óra hoszszat keverjük, majd jeges fürdőben hütjük és 30 ml 1.2-diklór-elánnal hígítjuk. 82 mg (0,50 mmól) triklór ecelsavat adunk az elegyhez és 1 óra hosszat brómozzuk 292 mg (1,64 mmól) N-bróm-szukcinimiddel. A 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4- karbonsav-lrimetil-szililészter-I-oxid hozamát 45%-nak találtuk. /. táblázat Példa I mennyisége (mmól) Szi lilezcs hőmérséklet (X) idő tóra) HdlSOjH mennyisége (mmól) Brómo7Ószcr (mmól) Besugárzás ideje (óra) hozam . (*> 2, 1,02 30-35 5 0.57 N-bróm-ltálimid (1.68) \A 45 3. 1,00 30 35 5 0.56 1.3-dihróm-5.5-dimctil-hidantoin (0.81 ) 1/, 45 4. 1.00 40-45 4 0.63 3-brom-4.4-dinietil-oxazotidinon-2 ( 1.53) »7, 53 5. 1,02 40-45 3 0.57 N-bróm-kaprolaklám (1.56) 1/, 52 6. 1,00 40 45 2 0.57 N-hróm-aeclamid (1.50) 52 9. példa 368 mg (1,06 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3- cefem-4-kai bonsav-1-oxidot 122 mg (0,76 mmól) 60 hexametil-diszilazánnal, 25 ml diklór-metánban 2 órán ál történő forralással szililezünk. A kapott tiszta, kicsit sárgás oldathoz 0,09 mmól hídrogén-bromidot (7 ml 0,013 mólos benzolos ol-55 dat formájában) adunk, az oldatot diklór-metánnal 40 ml-re hígítjuk, és jeges fürdőben hütjük. A brómozást fél órán át 283 mg (1,60 mmól) N-bróm-szukcinimiddel végezzük. A 3-bróm-metil-7-fenil-acetamide-3-cefem-4- karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxid hozama 47%. 5
