185239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3'-bróm-szubsztituált dezacetoxi-cefém-karbonsav-szulfid származékok előállítására
1 185239 2 84. példa 357 mg (1,02 mmól) 3-metil-7-fcni|-acetamido-3- cefeni-4-karbonsav-l-oxid, 50 ml kloroform, 2 ml (kb, 10 mmól) N-trimetil-szilil-szukcinimid elegyét 5 másfél óra hosszat forraljuk és a kapott tiszta oldatot jeges fürdőben lehűljük, a 0,24 g (1,35 mmól) N-bróm-szukcinimiddel fél óra hosszat brómozzuk. A 3-bróm-metiI-7-fenil-acetamido-3-cefen-4- 10 karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidol 42%~os hozammal kapjuk. 85. példa 15 571,8 mg (1,64 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido- 3-cefem-4-karbonsav-l-oxid, 627,7 mg (2,31 mmól) 1,3-bisz(trimetiI-szi(il)-5,5-dimetil-hidantoin és 50 ml diklór-metán elegyét 1 óra hosszal forral- 2o juk és a kapott tiszta oldalhoz 0,1 g (1 mmól) amidoszulfonsavat adunk. Az elegyel jeges fürdőben lehűljük és 445,5 mg (2,50 mmól) N-brómszukeinimiddel brómozzuk. A 3-bróm-melil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4- 25 karbonsav-lrimelil-szililészter-I-oxidot 42%-os hozammal kapjuk. 86. példa 30 601,5 mg (1,73 mmól) 3-melil-7-leniI-acetamido- 3-cefem-4-karbonsav-l-oxidot 50 ml dikiór-metánban 503,0 mg (2.61 mmól) N-trimclil-szilil-benzamiddal 1 óra hosszat forralunk. 0,1 g (1 mmól) amidoszulfonsavat adunk a tiszta, kicsit sárga ol- 35 dathoz. Jeges fürdőben történő hűtés után 464,8 mg (2,61 mmól) N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk fél óra hosszat. A 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4- karbonsav-trimelil-szililészter-l-oxidol 42%-os hozammal kapjuk. 87. példa 608,7 mg (1,75 mmól) 3-metil-7-fenil-acelamido- 45 3-cefem-4-karbonsav 1 -oxid és 450 mg (2,83 mmól) N-trimctil-szilil-2-oxazolidinon, valamint 40 ml diklór-metán elegyét két óra hosszat forraljuk és a kapott tiszta oldatot jeges fürdőben lehűljük. 0,1 g (1 mmól) amidoszulfonsavat adunk hozzá, majd 50 469 mg (2,63 mmól) N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk. A 3-bróm-metil-7-fenil-acelamido-3-cefem-4- karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidot 46%-os hozammal kapjuk. 55 88. példa 352 mg (1,01 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3- cefem-4-karbonsav-l-oxidot 0,45 g (2,0 mmól) N-60 trimelil-szilil-benzolszulfonamid 70 ml diklórmelánnal készült oldatához adjuk. Fél órás forralás után kissé zavaros oldatot kapunk. További 0.42 g (1,8 mmól) N-trimetil-szilil-benzoIszulfonamidot adunk hozzá, s a forralást fél óra hosszat folytat-65 juk. A kapott tiszta, világossárga oldatot jeges fürdőben lehűtjük és 1 óra hosszat 0,26 g (1,46 mmól) N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk. A 3-bróm-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4- karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidot 44%-os hozammal kapjuk. 89. példa 0,76 g (3,3 mmól) N-trimetil-szilil-benzolszulfonamid, 350 mg (1,0 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid és 75 ml diklórmetán elegyét másfél óra hosszat forraljuk, és 0,1 g (1 mmól) amidoszulfonsavat adunk hozzá. A kapott elegyet jeges fürdőben hütjük és 0,26 g (1,46 mmól) N-bróm-szukcinimiddel 1 óra hoszszat brómozzuk. A 3-bróm-metil-7-fenii-acetamido-3-cefem-4- karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxidot 40%-os hozammal kapjuk. A következő példák bemutatják a találmány szerinti eljárást, amelyet a brómatom különböző szubsztituensekre történő cseréje követ. 90. példa 3.6 g (10,2 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3- cefem-4-karbonsav-l-oxid, 1,20 ml (5,7 mmól) hexamelil-diszilazán és 25 ml diklór-metán elegyét 3,5 óra hosszat forraljuk. A kapott tiszta oldatot diklór-metánnal kb. 275 ml-re hígítjuk és 0,2 g amidoszulfonsavat adunk hozzá. Fél órás keverés után az oldatot jeges fürdőben lehűtjük és 2,55 g (14,3 mmól) N-bróm-szukcinimiddel 1 óra hosszat a szokásos módon brómozzuk. A reakcióelegyből mintát veszünk és nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel analizáljuk. Azt találtuk, hogy az elegy 54% 3-bróm-metil- 7-fenil-acetamido-3-cefem-4-karbonsav-trimetilszililészler-l-oxidot és 11% 2-bróm-3-bróm-metil- 7-fenil-acetamido-3-cefem-4-karbonsav-trimetilszililészter-l-oxidot tartalmaz. A reakcióelegy megmaradó részéhez 0,75 ml (6 mmól) trimetil-foszfiíot adunk és 20 percig keverjük. A nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint az elegy 63% 3-bróm-metil-7-fenilacelamido-3-cefem-4-karbonsav-trimetil-szililészler-I-oxidot tartalmazott a debrómozási reakció után. A reakcióelegy megmaradó részéhez 1,69 g (9,94 mmól) 5-metil-l,3,4-tiadiazo!-2-tiol-káiiumsót adunk és az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd a zöldes reakcióelegyet 5 g nátrium-hidrogén-karbonát 100 ml vízzel készült oldatába öntjük. Az elegy pH-ját 7,5-re állítjuk nátrium-hidrogén-karbonáttal. A vizes réteget elválasztjuk és a szerves fázist kétszer 50 ml vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes rétegek nagynyomású folyadékkromatográfiás analízise szerint a 3-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil-2)-tiometil-7-fenilacetamido-3-cefeni-4-karbonsav-l-oxid hozama 58%. A vizes réteg pH-ját 6,0-ra állítjuk, és kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk; a vizes réteget aklívszénncl derítjük, szűrjük és 4 n kénsavval pH 14
