185239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3'-bróm-szubsztituált dezacetoxi-cefém-karbonsav-szulfid származékok előállítására
1 185 239 2 2-re savanyítjuk. Éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk és a kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk. 3,0 g 3-(5-metiI-l,3,4-tiadiazolil-2)-tiometil-7-fenilacetamido-3-cefem-4-karbonsav-l-oxidot kapunk, 5 amely 85,5%-os tisztaságú kvantitatív NMR-analízis alapján, tehát az. elkülönített termék hozama 54%. A nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint 4% termék marad az anyalúgban. NMR-spektrum (DMSO-D6): 2,69 (s, 3H), 3,52,10 3,58, 3,67, 3,73 (ABq, 2H, J 13 Hz); 3,70, 3,78, 3,90, 3,98 (ABq, 2H, J 18 Hz); 4,09, 4,15, 4,70, 4,76 (ABq, 2H, J 13 Hz); 4,85 (d, 1H, J 4,5 Hz); 5,80 (dd, 1H, J 4,5 és 8,5 Hz); 7,32 (s, 5H); 8,34 (d, 1H, J 8,5 Hz). 15 Infravörös spektrum: 3280, 1775, 1723, 1658, 1520,1498,1453,99 cm'-1. Megjegyzés: A 2-bróm-3-bróm-metil-7-fenilacetamido-3-cefem-4-karbonsav-trimetil-szi!ilészter-l-oxid mennyiségét ugyanúgy határozzuk meg, 20 mint a 3'-helyzetben brómmal szubsztituált cefalosporánsav-szulfoxid-származékokét. A metil-észter előállítására, amelyet azonosítási vegyületként használunk, a 78200174.7 számú európai szabadalmi bejelentésben szerepel, amelyet 0001149 szám 25 alatt bocsátottak közre. 91. példa 30 358 mg (1,03 mmól) 3-metil-7-fenil-acetamido-3- cefem-4-karbonsav-l-oxid 25 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten 322 mg (0,85 mmól) bisz(trimetil-szilil)-bisz(trimetil-szilil)etán-diimidátot adunk fél óra alatt. 15 perces keverés után tiszta oldatot kapunk, amelyet még további 3A óra hosszat keverünk és azután jeges fürdőben lehűtjük, majd fél óra hoszszat 290 mg (1,63 mmól) N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk. A reakcióelegyből mintát veszünk és nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel analizáljuk a szokásos módon. A 3-bróm-metil-7-fenilacelamido-3-cefem-4-karbonsav-trimetil-szililészter-l-oxid hozama 49%. 35 40 45 A megmaradó reakcióelegyhez 0,5 g (2,9 mmól) kálium-5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-tiolátot adunk és az elegyet két óra hosszat keverjük. Ezután 30 ml vizet adunk hozzá, és az elegy pH-ját 7-re állítjuk. A díklór-metánt vákuumban ledesztilláljuk és a 50 maradékot acetonnal 250 ml-re hígítjuk. A nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint a 3-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil-2)-tiomelil- 7-fenil-acetamido-3-cefem-4-ka rbonsav-l-oxidhozama 50%. 55 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás 3'-he!yzetben brómatommal és a 7- helyzetben acil-aminocsoporllal szubsztituált dez- 60 acetoxi-cefem-karbonsav-szulfoxid-származékok előállítására 3'-helyzetben szubsztiluálatian dezacetoxi-cefem-karbonsav-szulfoxid-származék 4-helyzetü karboxilcsoporljának védése és a keletkező származék brómozása útján, azzal jellemez- 65 ve, hogy a 3'-helyzetben szubsztituálatlan dezacetoxi-cefem-karbonsav-szulfoxid-származék 4-helyzetü karboxilcsoportját iners, vízmentes oldószerben legalább egy, nitrogénatomhoz kapcsolódó szílilcsoportot tartalmazó szililezőszerrel szililezzük, majd a szililezöszerből származó vagy visszamaradó bázis semlegesítése után a szililezett vegyületet in situ brómozzuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a szililezést olyan szililezőszerrel végezzük, amely (a) általános képletü csoportot tartalmaz - ebben a képletben R', R" és R'" jelentése azonos vagy különböző, és legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporlot jelent. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a szililezést olyan szililezőszerrel végezzük, amelyben az (a) általános képletü csoport trimetilszililcsoport. 4. Az. 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a szililezőszerként szilazánt vagy amidből, karbamidból, amidoszulfonsavból, karbamátból, foszforsavimidből, valamely imidböl, hidanloinból, szulfonamidból vagy 2-oxazolidinonból származtatott szilü-vegyülelet vagy ezek elegyét használjuk. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy szililezőszerként hexametil-diszilazánt, N,N'biszftrímelil-sziIil)-karbamidol, N.O-bisz(trimetilszilil)-acetamidot, N-trimetil-szilil-foszforimidtrimetí 1-szilil-dietil-észtert, N-lrimetil-szilil-amidoszulfonsav-trimelil-szililésztert, N-metil-N-trimetil-szilil-trifluor-acetamidot, N,0-bisz(trimetilszilil)-trifluor-acelamidot, N-metil-N-trimetil-szilil-acetamidot, N.N-bisz(trimetil-szilil)-formamidot, N-trimetil-szilil-karbamidsav-trimetil-szililésztert, N-trimetil-szilil-acetamidot, N-trimelil-szililkaprolaktámot, N-trimetil-szilil-uretánt, N-trimetil-szilil-flálimidet, N-trimetil-szilil-szukcinimidet, N-lrimctil-sziÍiI,diacelamidot, N-trimetil-szililhexahidroftálimidet, 1,3-bisz(lrimetil-szilil)-5,5- dimetil-hidantoint. bisz(trimetil-szili!)-amidoszulfonsav-trimetil-szililésztert, N-trimetii-szilil-triklór^ acetamidot, N-lrimetiÍ-sziíii-benzamidot, N-trimetil-szilil-2-oxazolidinont, 1,3-bisz(trimetil-szilil)hidantoint, N-trimetil-szilil-4-nitro-benzamidot, N- trimetil-szilil-2,2-dimelil-propánamidot vagy N- trimetil-szilil-benzolszulfonamidot vagy ezek elegyét használjuk. 6. Az 1 5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a brómozást valamilyen N-bróm-amiddal, N-bróm-imiddel, N-brómhidantoinnal vagy N-bróm-2-oxazolidinonnal végezzük. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a brómozást N-bróm-szukcinimiddel, N- bróm-ftálimiddel. 1,3-dibróm-5,5-dimetil-hidantoinnal. 3-bróm-4,4-dimetil-2-oxazolidinonnal, N- bróm-kaprolakiámmal, N-bróm-acetamiddal vagy N-bróm-3.3-dimetil-glutárimiddel végezzük. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a brómozást N-bróm-szukcinimiddel vagy 1,3-d bróm-5.5-dimelil-hidantoinnal végezzük. 9. Az 18. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosilási módja azzal jellemezve, hogy a szililezés után egy savat' legalább olyan mennyiség-J5
