185230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag hatásos enkefalin-analóg peptidek előállítására
1 185 230 2 radt védett csoportok védöcsoportjait alkalmas módon eltávolítjuk. Az N-terminális tripeptiddel reagáltatott, külön előállított C-terminális dipeptid szerkezete olyan lehet, hogy amid-, alkohol-, étervagy észtercsoportot tartalmazzon, de másfelől olyan csoportot is tartalmazhat, amely a kívánt C-terminálís rész prekurzora. Az I általános képletű pentapeptid előállításánál alkalmazott általános reakciósorozatot az 1. reakcióvázlat szemlélteti, ahol a Z betű a C-terminális részt jelképezi, akár végső formájában, akár mint prekurzort; az A A . szimbólum aminosavgyököt jelöl, és az AA szimbólumhoz kapcsolt szám, az aminosav helyét jelöli a végső peptidtermékben. Az 1. reakcióvázlat az I általános képletü vegyületek előállításának csak egyfajta módját mutatja be, azonban egyéb eljárások is alkalmazhatók. így egy másik eljárásban az egyes aminosavakat lépésenként, egymás után alkalmazzuk a peptidlánc felépítésére, a C-terminális aminosavgyökkel kezdve. A fentebb leírt reakciók az ismertetett és egyéb szintéziseknél egyaránt felhasználhatók. Bizonyos I általános képletű vegyületekben az R, és az R3 csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül alkil-csoportot jelent. Ilyen esetekben a megfelelő N-szubsztituált aminosavat használjuk a preparálásban. N-monoszubsztituált aminosavakat N-védett aminosavakból kiindulva például a 2. reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Amint a 2. reakcióvázlat mutatja, az aminosavat először kálium-hidriddel kezeljük alkalmas koronaéter jelenlétében a dianion előállítása céljából. A közbenső terméket azután megfelelő alkil-jodiddal kezelve a kívánt N-szubsztituált aminosavhoz jutunk. A peptidszintézisben jártas szakember előtt nyilvánvaló, hogy fenti alkilezési eljárásban alkalmazott erősen lúgos körülmények között az a-szénatom racemizálódás következhet be. A racemizálódás foka függ a használt sajátos aminosavtól. A racemizálódás nagy mértékben visszaszorítható fölös mennyiségű alkilezőszer használata és a lehető legrövidebb reakcióidő alkalmazása által. Azonban még akkor is, ha túlzott mértékű racemizálódás következik be, a termék d( + )-a-fenil-etil-amin sójaként átkristályosítással tisztítható. Az I általános képletü peptid C-terminális részét primer amiddá alakítjuk át. Az amiddá való átalakítást úgy hajtjuk végre, hogy az aminosav karboxilcsoportját N,N'-diciklohexil-karbodjimiddel (DCC) aktiváljuk 1-hidroxi-benzo-triazol (HBT) jelenlétében és így HBT-észtert kapunk. I általános képletü pentapeptideket előállítva az észtert ezután vízmentes ammóniával vagy alkalmas primer aminnal reagáltatjuk és így szubsztituálatlan vagy N- szubsztituált amidot kapunk, I általános képletü pentapeptidek előállítására alkalmas primer aminok közé tartozik a metil-amin, etil-amin, «-propilarnin és izopropil-amin. Az I általános képletü vegyületek értékes gyógyszerek. Fájdalomcsillapító és antipszichotikus hatással rendelkeznek. Emlősöknek - beleértve az embert - parenterálisan vagy orálisan adva különösen alkalmasak a fájdalom enyhítésére és emocionális zavarok kezelésére. Az I általános képletű vegyületeket gyógyszerészetileg elfogadható hordozókkal együtt alkalmazzuk, mely utóbbiak arányát a vegyület oldhatósága és kémiai természete, az alkalmazás módja és az általános gyógyszerészeti gyakorlat szabja meg. Előnyben részesítjük a parenterálisan, azaz intramuszkulárisan, szubkután vagy intravénásán adható készítményeket. Ezek steril, befecskendezhető oldatok vagy szuszpenziók, vagy steril, befecskendezhető depókészítmények vagy elnyújtott hatású készítmények. Különösen alkalmas steril, injiciálható oldatokat izotóniás sóoldottal vagy dextrózoldattal állítunk elő. A steril, befecskendezhető készítmények a kapott formában használhatók és tárolhatók, vagy közvetlenül a felhasználás előtt állítjuk őket elő steril közeget, például vizet adva az ismert mennyiségű hatóanyagot tartalmazó üvegcsékhez vagy ampullákhoz, melyek a hatóanyagot sterilen tartják. A steril hatóanyag ismert mennyi- ' sége elegendő dextrózt vagy nátrium-kloridot is tartalmazhat, hogy a steril közeg hozzáadása után izotóniás oldatot vagy szuszpenziót kapjunk. Előnyösek az orálisan alkalmazható készítmények is. Ezeket kapszulák, tabletták és hasonlók formájában állítjuk elő, melyek a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazzák. Ezen felül például por- vagy szemcsealakban, vizes vagy nemvizes közegben oldat vagy szuszpenzió alakjában, vagy emulzióként is előállíthatok. A tabletták sajtolással állíthatók elő, általában egy vagy több járulékos adalékanyaggal. A tabletták előállításához a hatóanyagot gördülékeny formában, így por- vagy szemcsealakban préseljük, szokásosan egy vagy több adalékanyaggal, mint kötőanyaggal, sikosítószérrel, indifferens hígítóval, felületaktív szerrel, pufferrel, ízesítő anyaggal, sűrítőanyaggal, konzerválószerrel, gyógyászati hatóanyaggal és hasonlókkal elkeverve. A kezelőorvos határozza meg az I általános képletü vegyületek legalkalmasabb dózisát. A választott dózis függ az alkalmazás módjától, az alkalmazott vegyüleltől, a kezelendő betegtől és a kezelés válfajától. Mégis általában a dózistartomány intramuszkuláris vagy szubkután alkalmazás esetén körülbelül 10 gg-2 mg, előnyösen körülbelül 100 gg-500 gg per kg testsúly, és intravénás alkalmazás esetén körülbelül 1 gg-200 gg, előnyösen körülbelül 3 gg-50 gg per kg testsúly. Orálisan adva a dózis körülbelül 1000 gg-500 mg<, előnyösen körülbelül 50 mg-200 mg, legelőnyösebben körülbelül 50 mg-100 mg per kg testsúly. A következő példák az I általános képletü vegyületek előállítását és aktivitását ismertetik, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét korlátoznák. A példákban használt rövidítéseket fentebb ismertettük. 1. példa L-Tirozil-D~ü!anil-glicil-L~fenilalanil~L-p-metoxi~ fenilglicia-amid-acetát A. Na-terc-Butoxi-karbonil-L~p-metoxi-fenilglk'm-amid Na-/m>Butoxi-karbonil-p-metoxi-fenilglicint (5,03 g; 17,9 millimól) hideg (- 9 °C) THF-ban (50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
