185230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag hatásos enkefalin-analóg peptidek előállítására

1

185 230

2

Az I általános képletű penlapeptidek gyökeinek sajátos helyére vonatkozóan a következő megfontolások érvényesek:

(A) . 1-es hely.

Ez a hely a pepiid N-terminális részét képezi. A gyök L-tirozinból származik. Ennek nitrogénatomja szubsztituálatlan lehet, ebben az esetben R, hidrogénatomot jelent. A gyököt 1-3 szénatomszámú primer alkilcsoport is szubsztituálhatja, ekkor a végcsoport N-metil, N-etil- vagy N-n-propilcsoport. A parenterális alkalmazásnál kivéletesen ma-. gas szintű fájdalomcsillapító hatással rendelkező vegyületeknél az 1-es helyű tirozilgyök előnyösen N-szubsztituálatlan. Az orális adás esetén kivételesen nagyfokú fájdalomcsillapító hatással rendelkező vegyületeknél az 1-es helyen levő tirozilgyök előnyösen N-szubsztituáit; az N-szubsztilnens ilyenkor előnyösen metil- vagy etilcsoport, előnyösebben metilcsoport.

(B) . 2-es hely.

Az I általános képiéin pepiidben a 2-es helyen levő aminosavgyöknek D-sztereoizomernek kell lennie és számos aminosavgyök a D-alanin gyöke.

(C) . 3-as hely.

A 3-as helyen lévő aminosavgyök glicinből származik.

(D) . 4-es hely.

A 4-es helyen lévő aminosavgyök L-fenil-alaninból (Phe) származik. A gyök vagy szubsztituálatlan vagy amino-nitrogénjén szubsztituált (R3); ilyenkor a szubsztituált csoport N-metil, N-etil, N-npropil, N-izopropil, N-n-bulil, N-izobutil- vagy N- szek-butíl-csoport. Előnyösen, ha R3 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, úgy jelentése metil- vagy .etilcsoport.

(E) . 5-ös hely.

Az I általános képlelü vegyület C-terminális helyzetében lévő gyök szerkezetileg amiddó O

II

(Z=CNHR4), átalakított aminosav. A penlapeptid 5-ös helyzetében lévő amid előnyös primer amid, azaz R4 hidrogénatomot jelent. Ha az amidszekunder amid, R„ 1-3 szénatomszámú alkilcsoportot jelent. Ilyenkor a terminális amidcsoport N-metil-, N-etil-, N-n-propil- vagy N-izopropiicsoport és - előnyösen - N-metil-csoport.

Az 5-ös helyen lévő csoport fenil-glicil-csoport vagy gyűrűn szubsztituált fenil-glicil-csoport. A gyűrűn szubsztituált fenil-glicil-csoport például m-hidroxil-fenil-glicil-, p-hidroxi-fenil-glicil-, ometoxi-fenil-glicil-, p-etoxi-fenil-glicil-, p-metoxifenil-glicil-, m-izopropoxi-fenil-glicil- vagy p-npropoxi-fenil-glicil-csoport.

E leírásban a következő, általánosan elterjedt rövidítéseket használjuk:

Abu - a-amino-vajsav,

Alá - alanin,

Cys - ciszlein,

Cys(Me) - (S-metil)-cisztein,

Cys(Me) (0) - (S-metil)-ciszíein-szulfoxid,

Gly - glicin,

Gly(Al) - allil-glicin,

Gly (Cp) - ciklopropil-metil-glicin,

Hse - homoszerin,

Ile - izoleucin,

Leu - leucin.

Met - melionin,

Met(O) - metionin-szulfoxid,

Nle-norleucín,

Nva - norvalin,

Pgl - fenil-gliçin, Phe-fenil-alanin,

Ser - szerin,

Thr - treonin,

Tyr - triozin,

Val - valin,

Ac - acetil-csoport,

AI - allil-csoport,

Cp - ciklopropil-melil-csoport,

Me - meli!-c$oport,

Et - etil-csoport,

Ip - izopropil-csoport,

Pr - u-propil-csoport, üli - n-butil-csoport,

i-Bu - izobutil-csoport, t-Bu - rerc-butil-csoport, s-Bu - .vcfi-hutil-csoport,

Boc - rm’byloxi-karbonil-csoport,

Bzl - benzil-çsoport.

Cbz - benzil-oxi-karbonil-csoport,

DCC - N.N’-diciklohexil-karbodiimid,

HBT - 1-hidroxi-benzo-triazol,

DM F - N,N-dimetil-formamid,

TFA - triűuor-ecetsav,

THF - tetrahidrofurán,

DEAE - dietrl-amino-etil,

D1EA - diizopropil-etil-amin,

IBCF - izobutil-klór-formiát,

NMM - N-metil-morfolin,

18-korona-6 - 1,4,7,10,13,16-hexaoxa-ciklooktadekán.

Az I általános képletű vegyületeket peptidszintéziseknél szokásosan használt eljárásokkal állítjuk elő. Bizonyos 1 általános képletű vegyületek szintézise folyamán részleges racemizálódás következhet be. Azonban - ha egyáltalán létrejön - ez a racemizálódás nem olyan mértékű, hogy az l általános kcpletii vegyületek fájdalomcsillapító hatását jelentősen befolyásolná.

Az I általános képletű vegyületeket szilárd fázisú peptidszintézissel vagy klasszikus, folyékony fázisú szintézissel állítjuk elő. A szilárd fázisú eljárásban a peptidláncot szekvenciálisán állítjuk elő hordozógyantát, jellemzően benzhidril-amin gyantát vagy klór-metilezett polisztirol gyantát használva. A kész terméket a hordozógyantáról hidrogéníluoriddal körülbelül 0 °C-on lehasítjuk, majd tisztítjuk, szokásosan kromatográfiás úton.

Bármilyen módszert használunk, az I általános képletű vegyület előállítása magában foglalja az aminosavak vagy peptidtöredékek összekapcsolását, úgy. hogy egyikük funkciós karboxilcsoportját a másik funkciós aminocsoportjával reagáltatva savamidkötést (peptidkötést) létesítünk. A kapcsolás hatásos létrehozása céljából kívánatos, hogy (a) a reakcióban közvetlenül részt nem vevő minden reakcióképes funkciós csoportot alkalmas gátló csoportokkal inaktiváljuk és (b) a kapcsolandó karboxilfunkciól megfelelően aktiváljuk a kapcsolás létrehozása céljából. Mindez magával vonja a reakciósorrend és reakciókörülmények gondos megválasztását, valamint specifikus védőcsoportok

3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65