185224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(8-kinolil)-2-pirrolidinon és savaddíciós sói előállítására
1 185 224 2 koncentrált, vizes cukoroldalhoz, például nádcukor, segédanyagot tartalmazó vizes oldatához adjuk. Ilyen segédanyagok például az aromaanyagok vagy egy olyan anyag, mely gátolja a cukor kikristályosodását vagy olyan anyag, amely megnöveli bármely más, az oldatban jelenlevő anyag oldhatóságát, így például több hidroxílcsoportot tartalmazó alkohol, például glicerin vagy szorbit. A végbélen át történő adagolásra alkalmas készítmények formája lehet végbélkúp, melyet a szokásos vivőanyaggal, így például kakaóvajjal készíthetünk . A parenterális adagolásra alkalmas készítmények formája célszerűen a hatóanyag steril, vizes oldata, mely előnyösen izolóniás a kezelendő egyén véréhez viszonyítva. A fentebb említett anyagokon kívül a találmány szerinti készítmények magukban foglalhatnak egy vagy több járulékos anyagot, így például hígítószereket, pufíeranyagokat, ízesítőanyagokat, kötő-, felületaktív, tömörítő, kenő- és konzerváló (beleértve antioxidáns) és ezekhez hasonló anyagokat. Az alábbi példák célja az, hogy a találmányt megvilágítsák, de semmiképpen sem jelentik annak korlátozását. /. példa l-( 8-Kinolil ) -2-pirrolidinon 25 g (0,17 mól) 8-aminokinolin és 40 ml ybutirolakton elegyét száraz nitrogénáramban 200 °C hőmérsékletű olajfürdőn 5 napon át keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyet diklórmetán és híg sósav között megosztjuk. A vizes fázist közömbösítjük és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, csontszénnel derítjük, alumíniumoxidon és C'ELIT-en (kereskedelmi név) szűrjük, diklórmetánnal'mossuk, és az oldatot vákuumban betöményítjük. Az így kapott olaj -19 °C hőmérsékleten való hosszas állás során megszilárdul, és a szilárd anyag éter-pentáneiegyből való átkristályosítás után nyers l-(8-kinoiil)-2-pirrolidinon; ad. Diklórmetán-éter-pentún eiegyböl való átkristályosítás után 5,4% hozammal kapunk l-(8-kinolil)-2-pirroiidinont, o. p.: 121,5-122 °C. Elemzési eredmény C13H,H2 N20 összegképlet alapján: számított: C = 73,56%; H = 5,70%: N = 13,20%: talált: C = 73,55%; H = 5,68%; N - 13,08%. Vékonyréiegkromatográfia (VRK): 100-200 pg anyagot csepegtetünk F254 szilikagéllel (EM Reagents) bevont üveglemezre, és a kifejlesztést kloroform-metanol 95:5 arányú elegyével végezzük. Egy foltot kapunk, RrO,33 (bevonatos tartályban), illetve R, 0,60 (bevonat nélküli tartályban). Mágneses magrezonancia színkép (NMR): l3C (ppm TMS-re dö-DMSO-ban, integrál, asszienáció): 174,59, 20, C = 0: 150,23. 81. C2; 143,63, 9, C8A vagy C8; 136,48, 100, C4; 136,48, 10, C8a vagy C8; 128,95, 25, C4a; 128,57, 78, C5; 127.47, 81. C6; 127,28, 56, C7; 121,69. 80, C3. 'H (ppm TMS-re CDCl,-ban, csúcsok száma, JM/. asszignáció): 8,91, 4, j‘,4 = 1,8, H2; 8,18, 4, 114; 7,78, m, H7; 7,73, m, %7 = 1,9, H5; 7,58, m, J67 = 8,4 és = 7,6, H6; 7,42, 4, J2, = 4,2 és J,4 = 8,3, H3, 4.13, 3, H»; 2,72, m, J;,b Jh> 7,2, Hc; 2,32, m, Kb. A csatolási állandók és a kémiai eltolódások értékeit spingerjesztéssel kaptuk. 2. példa l-( 8-Kinolil )-2-pirrolidinon Káliumhidrid olajos szuszpenzióját nitrogénatmoszférában száraz pentánnal mossuk. így viszszamarad 2,5 g (0,062 mól) káliumhidrid, melyet 25 ml száraz tetrahidrofuránnal fedünk. A káliumhidrid szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 5 g (0,035 mól) 8-aminokinolin és 25 ml száraz tetrahidrofurán oldatát keverés közben, majd ezt követően 25 ml hexametil-foszforsavtriamidot teszünk hozzá. Szobahőmérsékleten keverjük I órán át, majd jégbe hűtjük, és hozzáadjuk 2,8 ml (0,036 mól) y-butiroiakton és 10 ml száraz tetrahidrofurán elegyét, s utána I órán át keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és hozzáadjuk 8 g (0,042 mól) p-toluolszulfonsavklorid és 10 ml tetrahidrofurán elegyét. A keveréket jégvízbe öntjük, szűrjük, és a pH-t 3,5-re állítjuk. A terméket diklórmetánnal extraháljuk, és a 8-aminokinolin nyomainak eltávolítása végett réz(II)klorid oldattal mossuk. A szerves oldatot megszárítjuk, vákuumban betöményítjük, és a maradékot éter-pentán elegyből átkristályosítjuk. így 5,4% hozammal jutunk l-(8-kinolil)-2-pirro!idinonhoz, mely VRK és NMR alapján összehasonlítva azonos az 1. példa szerint készített termékkel. 3. példa l-( 8-Kinolil) -2-pirrolidinon „A" lépés: 4-klór-N-(8-kinolil)-vajsavamid előállítása 10 g (0,069 mól) 8-aminokinolin és 10 ml (0,072 mól) trietilamin 40 ml száraz teíruhidrofuránna: készített oldatához szobahőmérsékleten kb. 0,07 mól 4-klórvajsavkloridot csepegtetünk, amíg a reakcióelegy zöld színe sárgára változik. A keveréket szűrjük, és a szilárd anyagot (trietilamin hidroklorid) tetrahidrofuránnal mossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban, 15 Hgmm nyomáson betöményítjük, diklórmetánban való oldás után alumíniutnoxidon szűrjük, betöményítjük, és a kapott terméket éter-pelroléter elegyből átkristályosítjuk, így 53% hozammal nyerjük a 4-klór-N-(8-kinolii)vajsavamidol, melynek analitikai mintája átkristályosítás után 62-63 °C-on olvad. Elemzési eredmény Cl3Hí3N2C10 összegképlet alapján: számított: C = 62,77%; H = 5,27%; N = 11,27%; Cl = 14,26%; Taiált: C - 62.71%; H = 5,27%, N = 11,16%; Cl = 14.25%. „fí" lépés: !-(8-Kinoiil)-2-pirrolidinon előállítása 2,5 g (0,01 mól) 4-k!ór-N-(8-kinolil)-vajsavamid, 0,115 g (5 mól'.';,) benzil-trietilammóníum-klorid és 30 ml diklórmetán elegyét szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 10 ml 30%-os vizes nátri-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
