185208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6',6'-metilén-bisz (2,2,4-trimetil-1,2-dihidrokinolin) vízoldékony származékainak előállítására
1 î 85 208 2 A találmány tárgya eljárás a 6,6'-metilén-bisz(2,2,4-trimetiI-l,2-dihidrokinolin) vízoldékony származékainak előállítására. Közelebbről, a találmány olyan eljárásra vonatkozik, amellyel az (I) általános képletü 6,6'-metilén-bisz(2,2,4-trimetiil,2-dihidrokinolin)-származékok - a képletben X, jelentése szulfocsoport vagy egy (a) képletü vagy (b) általános képletü csoport, ahol Mealkálifématomot jelent, és X2 jelentése hidrogénatom vagy megegyezik X, jelentésével - előállíthatok. Korábbi, 162 358 sz. magyar, 2 243 777 sz. német szövetségi köztársaságbeli és 4 025 631 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásainkban leírtuk, hogy a 6,6'-metilén-bisz(2,2,4-trimetil-l ,2- dihidrokinolin), valamint e vegyület dimer és trimer származékai (a továbbiakban a fenti vegyiiletet MTDQ rövid elnevezéssel fogjuk említeni), ipari, takarmányozási és élelmiszeripari téren egyaránt jól hasznosítható anüoxidáns tulajdonságuk mellett a rosszindulatú daganat-szövetek sugárzással szembeni érzékenységét fokozó hatással rendelkeznek és így előnyösen alkalmazhatók a sugárérzéketlen, illetőleg a nem megfelelő sugárérzékenységü daganatok gyógykezelésében, a sugárérzékeny tumorok esetében pedig lehetővé teszik a megfelelő hatás eléréséhez szükséges sugáradag mintegy 50%os csökkentését. Ezt a hatást egyértelműen igazolták például a 65 bazaltsejtes bőrrákban szenvedő betegen végzett klinikai kísérletek eredményei: az MTDQ alkalmazása nélkül 40 Gy sugárdózissal kezelt betegek 73%-a, a 20 Gy sugárdózissal kezelt betegek 50%-a, míg a napi 2-2,5 g MTDQ - 20 Gy sugárdózissal kezeltek 80,7%-a vált tumormentessé. A primer tumor regresszió-arányát figyelembe véve 2,25 „enhancement ratio”, azaz sugárérzékenységet fokozó hányados (ER) volt elérhető. Az MTDQ alkalmazásával kombinált sugárkezelés eredményei tehát világosan mutatják, hogy az MTDQ alkalmas a sugárérzéketlen, valamint a lokalizáció, a sugárbiológiai és morfológiai tulajdonságok alapján a klinikai sugárérzékenységi sorozat 3. csoportjába sorolt rosszindulatú szájüregi és felső légúti daganatok, valamint a bőrszarkóma és sinovyoma malignum sugárérzékenységének a növelésére. Minthogy az MTDQ nem toxikus és néni okoz káros mellékhatásokat, alkalmazása számottevő haladást jelent az említett daganatok kezelésében. Emellett az MTDQ sugárzással kombinált alkalmazásával az emlőrák és a melanoblastoma máj-áttételeinek tartós regressziója is elérhető. Az MTDQ sugárérzékenységet fokozó hatását in vitro is vizsgálták, V79 kínai hörcsög levegőztetett és hipoxiássá tett túlélő sejttenyészetének N'Co gamma-sugárzással való kezelése útján. A hipoxiás állapot megkülönbözteti a rosszindulatú sejteket az egészségesektől és a hipoxia mértékével emelkedik a sejtek sugárérzéketlensége is. Az összehasonlító kísérletek során az MTDQ hatóanyagot az ismert RO 07-0582 és RO 07-0741 sugárérzékenyítőkkel - ezek kémiai összetétele: 1 - (2 - nitro - imidazol - 1 - il) - 3 - metoxi - propán - 2 - ol, illetőleg l-(2-nitro-imidazol-I-il)-3-fluorpropan-2 - hasonlították össze. Megállapították, hogy a 0,08-0,40 mmól koncentrációtartományban az MTDQ ER értéke számottevően nagyobb, mint az említett ismert sugárérzékenyítő hatóanyagé. Emellett a kísérletek eredménye azt is bizonyította, hogy az MTDQ differenciált és szelektív hatást mutat a hipoxiás sejtekkel szemben. Az in vitro vizsgálatokban a hatóanyag-koncentráció növelését erősen korlátozta az a tény, hogy az MTDQ vízben való oldhatósága igen rossz és oldásközvetítő (például Tween 80) a túlélő sejttenyészetekben szintén csak igen korlátozottan (legfeljebb 0,25%) használható. Ennek a szükségletnek a kielégítését célozza a jelen találmány, az MTDQ vízben jól oldódó szulfonsav- és szulfonamid-származékainak az előállítása útján. Azt találtuk ugyanis, hogy az MTDQ-mono- és diszulfonsav-alkálifémsói, valamint az MTDQ- mono- és diszulfonamid a fenti követelményeket minden területben kielégítik, így az MTDQ-szulfonsav-származékok vízben jól oldódnak (a szulfonsav-alkálifémsók oldhatósága vízben körülbelül 30 súly%, a szulfonamid-származékoké 5 sú!y% körül van) és nem-toxikus voltuk és antioxidáns tulajdonságaik következtében új gyógyászati alkalmazást tesznek lehetővé. A találmány szerint az (I) általános képletü 6,6'metilén-bisz(2,2,4-trimetil-l,2-dihidrokinolin)származékokat - X,, X2 és ezen belül Me a korábban megadott jelentésű - úgy állítjuk elő, hogy aj a 6,6'-metilén-bisz(2,2,4,trímetíi-í,2-dihídrokinolin)-t a,) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol X, szulfocsoportot vagy egy (a) képletü csoportot jelent és X2 jelentése hidrogénatom, 1 mól-ekvivalens tömény kénsavval vagy óleummal szulfonáljuk vagy klórszulfonsawal szulfoklórozzuk, és kívánt esetben a kapott szulfonáit terméket ismert kló?ozószerrel, előnyösen foszfor-pentakloriddal, szulfokloriddá alakítjuk, majd a kapott, szulfoklórozott terméket egy aminezőszerrel, előnyösen ammóniával reagáltatva átalakítjuk egy X, helyén (a) képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületté; a,) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol X, és X2egyaránt szulfocsoportot vagy egy (a) képletü csoportot jelent, 2 mól-ekvivalens vagy feleslegben vett tömény kénsavvaí vagy óleummal szulfonáljuk, vagy klórszulfonsawal szulfoklórozzuk, és kívánt esetben a kapott szulfonáit terméket ismert klórozószerrel, előnyösen foszfor-pentakloriddal szulfokloriddá alakítjuk, majd a kapott, szulfoklórozott terméket egy aminezőszerrel reagáltatva átalakítjuk egy X, és X2 helyén (a) képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületté; vagy b) olyan (1) általános képletü vegyületek előállítására, ahoi X, és X2 egyaránt szulfocsoportot vagy egy (a) képletü csoportot jelent, P,) mól (11) képletü 2,2-dimetil-4-(szu!fometil)-1,2-dihidrokinolint 0,5-1 mól formaldehiddel kondenzálunk, vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
