185208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6',6'-metilén-bisz (2,2,4-trimetil-1,2-dihidrokinolin) vízoldékony származékainak előállítására
1 185 208 2 ßj) 2,2,4~trimetil-l,2-dihidrokinolint klórszulfonsawal szulfoklórozunk, majd a kapott 2,2-dimetil-4-(klórszulfonil-metil)-l,2-dihidrokinolin 1 mólját 0,5-1 mól formaldehiddel kondenzáljuk, majd kívánt esetben a ß,) eljárásban kapott szulfonált terméket ismert klórozószerrel, előnyösen foszfor-pentakloriddal szulfokloriddá alakítjuk, majd az így vagy a ß2) eljárásban kapott szulfoklórozott terméket egy aminezőszerrel, előnyösen ammóniával reagáltatva átalakítjuk egy X, és X2 helyén (a) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté, és adott esetben egy, az a) vagy b) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, adott esetben tisztítás után, önmagában ismert módon egy megfelelő alkálifém-sóvá alakítunk. Az a) eljárásban, attól függően, hogy szulfonálószert vagy klórszulfonáló szert használunk-e, az első lépésben a kiindulási anyag szulfonált vagy szulfoklórozott származékát kapjuk. Az X, vagy X, és X2 helyén (a) képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítása vagy közvetlenül az így kapott szulfoklórozott származékokból vagy a szulfonált származékok klórozásával kapott szulfoklórozott származékból történik valamilyen ismert aminezőszerrel, előnyösen ammóniával vagy ammóniumhidroxiddal. A találmány szerinti b) eljárás szerint a már ismert (vö.: J. Cliffe: J. Chem. Soc. 1933, 1327-1331) 2,2-dimetil-4-szulfometilén-1,2-dihidrokinolinból, vagy az ebből ismert módon például foszforpentakloriddal való reagúltatás útján vagy a 2,2,4 -trimetil-l,2-dihidrokinolin klórszulfonsavval (például széntetrakloridos közegben) történő reagáltatásával előállított 2,2-dimetil-4-(klórszulfonilmetil)-l,2-dihidrokinolinból indulunk ki cs ezt a fentebb már idézett 162 358 sz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon formaldehiddel reagáltatjuk. így minden esetben a megfelelő diszulfonsavat, illetőleg diklórszulfonil-származékot kapjuk, amelyet azután az előbbiekben ismertetett módon alakítunk tovább diszulfonamiddá. Az a) vagy b) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek adott esetben önmagában ismert módon átalakíthatok olyan (I) általános képletű vegyületekké, ahol X, és/vagy X2 egy (b) általános képletű csoportot jelent, ahol Me jelentése alkálifématom. Alkálifémsóként különösen a monovagy diszulfonsavak nátriumsóját állítjuk elő, közvetlenül a megfelelő szulfonsav és bázis, előnyösen nátrium-hidroxid reagáitatásával, vagy - tisztább termék előállítása céljából - előbb a szulfonsav vízben oldható kalcium- vagy báriumsójának előállítása és ennek nátrium-karbonáttal történő reagáltatása útján. Gyógyászati célokra is alkalmas tiszta termék előállítása esetén a kapott nyers terméket vízből vagy viz és alkohol elegyéből történő átkristályosítással tisztíthatjuk; különösen tiszta szulfonsavalkálifémsó terméket kapunk, ha a kapott nyers szulfonsavat például kalcium- vagy báriumkloriddal való reagáltatás útján a megfelelő vízben oldódó kalcium-, illetőleg báriumsóvá alakítjuk és ezt alkálifém-karbonáttal, célszerűen nátrium-karbonáttal reagáltatva alakítjuk át a kívánt alkálifémsóvá. Az így előállított antioxidánsok hatékonyságát in vitro úgy vizsgáltuk, hogy 60 °C-on az akrilsav polimerizációjára kifejtett inhibitor hatást mértük, összehasonlítva 3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-toluollal (BHT) és az L-aszkorbinsavval. Ezzel a vegyületek gyökfogó hatását vizsgáltuk. A táblázatban szemléltetjük a polimerizációhoz szükséges időket. óra kontroll 16 BHT 0,02% 120 1-aszkorbinsav 0,02% 18 MTDQ-diszulfonsav 0,02% 400 Az akut toxieitási vizsgálatok eredményéből az tűnik ki, hogy mind a diszulfonsav, mind a monoszulfonsav alkálifémsói, illetőleg a mono- és a diszulfonamidszármazékok 10 napos megfigyelési periódusban, egér-kísérletben 5 g/kg egyszeri dózisban nem toxikusak, azaz az LD50 érték 5 g/kg-nál nagyobb. Az önmagukban is új és az általunk ismert irodalomban eddig lé nem írt vegyületek egyik nem várt és meglepő hatását tulajdonképpen először a teljes testbesugárzásnál tapasztaltuk. A kísérletekhez felhasznált CFLP egerek általában 20-22 g súlyúak voltak; csoportonként 8 hímet és 8 nőstényt használtunk. A kontroli-csoport 7 Gy teljes testbesugárzást kapott, a kezelt csoportokat 10 napig az új vízoldékony antioxidánsunkkal kezeltük orálisan úgy, hogy napi 0,5 g/kg dózist kaptak. A kezelés után szintén 7 Gy egésztest besugárzást alkalmaztunk. A különböző vízoldékony antioxidánsok között nem volt lényeges különbség és azt az eredményt kaptuk, hogy 30 napon belül a kontrollcsoportból két állat volt életben, míg a kezelt csoportokban átlagban 12, ami X2-es próbával szignifikáns eredményt adott, p< 0,001. Ez a nem várt eredmény önmagában is fontos, hiszen az ismert radioprotektív hatással rendelkező vegyületek mint cisztein, ciszteamin (beta-merkapto-etil-amin), az AET (S-2-aminoetiI-izotiuronium-dihidrobromid) és az S-2-(3-amino-propil)-amin-etil-foszforsav (WR 2721) csak szubtoxíkus adagokban hatékony rk és rendkívül korlátozott az adagolást követő haíástartamuk is. Ismert, hogy a radioprotektiv vegyületek jobban védik az egészséges szövetek sejtjeit, mint a rosszindulatú daganatsejteket. Az érj radioprotektív vegyületek kedvező toxieitási tulajdonságai lehetővé teszik, hogy sugárkezelés után adagolva nemcsak egyszeri, hanem többszöri dózisban is alkalmazhatók. Az általunk szintetizált vegyületek egy másik előnye, hogy a vízoldékony antioxidáns plazmakoncentrációja egy nagyságrenddel nagyobb, mint az MTDQ-é. A plazma-koncentráció vizsgálata során feltűnt, hogy a bomlatlan vegyület mellett a plazmában - valószínűleg annak első metabolitjaként - megtaláltuk az MTDQ-t is, ami deszuifonálódással keletkezett. Feltehető, hogy a vízoldékony antioxidáns sugárvédö hatása azon alapszik, hogy a sugárzási energia elsősorban rá koncentrálódik, ill. azonkívül, hogy membránstabilizáló hatása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
