185158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-szubsztituált szteroidszármazékok előállítására
I 185 158 Kondenzáció 2 20 °C-on, 300 ml metilén-kloridot, majd 300 ml, 0,25 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá. 10 perces keverés után az elegyet dekantáljuk és metilénkloridda! extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott 4,5 g nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 1:1 arányú petróleum-éter/etilacetát eleggyel végezve. Diizopropil-oxidból történő átkrisiályosítás után 2.01 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 185 °C. [a]o = +88,5°±1,5° (c = 1 %, kloroform). 9. példa 1l(3-(4-dimetilamino-fenil)-17/3-metoxi-23-metil-19,21 -dinor-17a-kola-4,9,23-trién-20-in-3-on előállítása Közömbös atmoszférában összekeverünk 4,5 g kálium-terc-butilátot 90 ml vízmentes tetrahidrofuránnal. A szuszpenziót -10 °C-ra hűtjük, majd cseppenként 10,61 ml 2-metil-l-butén-3-in-t adunk hozzá. Az elegyet 15 percig keveijük -10 °C-on, majd 15 perc leforgása alatt hozzáadjuk a 7. példa A. lépése szerint készített termék 4,5 g-ját 45 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet —10 °C-on 30 percig, majd 4 óráig 0—+5 °C közötti hőmérsékleten keverjük. 7,5 ml metil-jodidoí adunk ezután hozzá és 30 percig keverjük jégfürdőn. Az elegyet ezután 500 ml 0,1 n sósavoldatra öntjük. 30 percig keveijük szobahőmérsékleten, etil-acetáttal extraháljuk és a szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával, majd nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk. Ezután megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A mardékot szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást 95:5 arányú metilén-klordi/etil-acetát eleggyel végezzük. A kapott 2,7 g kívánt terméket metanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 105 °C. 10. példa 21-klór-17/3-hidroxi-1 l(3-(4-dimetiIamino-fenil)-19-nor-17a-pregna-4,9-dién-20-in-3-on előállítása A. lépés 21-klór-3,3-[l ,2-etándiil-bisz-(oxi)]-l 1(3- -(4-dimetilamino-fenil)-19-nor-17a-pregn-9-én-20-in-5a,17|3-diol előállítása A lítium-származék előállítása Közömbös atmoszférában 77,5 ml, 1 mólos hexános butillítium-oldatot összekeverünk 310 inl vízmentes dietil-éterrel. Az elegyet 0 °C és +5 °C közé hűtjük, majd 45 perc leforgása alatt 28 ml vízmentes etil-éterben oldott 7 ml triklóretilént adunk hozzá. Az elegyet 1 óráig keverjük, majd 20 °C-ra hagyjuk felmelegedni. A fentiek szerint előállított elegyet 0 °C és +5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, és cseppenként 30 perc leforgása alatt egy oldatot adunk hozzá, amely 70 ml tetrahidrofuránban a 7. példa A. lépése szerint előállított termék 7 g-ját tartalmazza. Az elegyet 30 percig keverjük 0 és 5 *C között, majd 20 °C-ra hagyjuk felmelegedni. Ezután lassan ammőnium-klorid telített vizes oldatára öntjük, dekantáljuk és metiién-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és megszárítjuk, az oldószert pedig elpárologtatjuk. A kapott 8,5 g nyers terméket (olvadáspont: 22 °C) 42,5 ml diizopropiloxidban feloldjuk. Az oldatot harminc percig keveijük és elválasztjuk. 6,38 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 230 °C. A terméket kromatográfiásan tisztíthatjuk szilikagélea. Az eluálást 7:3 arányú benzol/etil-acetát eleggyel végezzük 1 ezredrésznyi trietilamin-tartalommal. A terméket metilén-kloridban oldjuk, és diizopropil-oxid hozzáadásával kristályos terméket kapunk, melynek olvadáspontja 240 °C. [C ]D = —83,5°±1,5° (c = 1 %, kloroform) B.lépés 21-klor-17ß-hidroxi-l l/3-(4-dimetilamino-fenil)-19-nor-17a-pregna-4,9-dién-20-in-3-on előállítása Közömbös atmoszférában 6,38 g terméket, melyet az előző lépés szerint állítottunk elő és 191, 4 ml 95 %-os etanolt keverünk össze. 15 ml 2n sósavat adunk hozzá, az elegyet 1 óráig keveijük, és 300 ml metilén-kloridot, majd 200 ml 0,25 mólos, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. Ezután dekantáljuk, és metilen-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 6 g nyers terméket kapunk, melyet szilikagélen kromatografálunk, 7:3 arányú benzol/etil-acetát eleggyel eluálva. A kapott 3,95 g kívánt terméket etilacetátból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 240 °C Md =+311 °±2° (c = 1 %, kloroform) 11. példa 21 -klór-17(3-hidroxi-11 |3-(4-dimetilamino-fenil)-19- nor-17a-pregna4,9-dién-20-in-3-on-N-oxid előállítása Közömbös atmoszférában összekeverünk 1,2 g terméket, melyet a 10. példa szerint állítottunk elő és 24 ml mteilén-kloridot. Az elegyet 0 °C és +5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, és 0,54 g meta-kiór-perbenzoé-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
