185158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-szubsztituált szteroidszármazékok előállítására
1 185 158 2 Következtetések A vizsgált termékek, de különösen a 4, 17, 10, 16 és 22. példa szerinti termékek nagyon kifejezett affinitást mutatnak a glukokortikoid- és a progesztogén-recepto: okhoz, valamint gyenge affinitást az androgén-receptorhoz. Másrészt, ezek a termékek semmilyen aktivitást nem mutatnak a mineralokortikoid- és az ösztrogénreceptorokkal kapcsolatban. A kapott eredményekből azt következtethetjük, hogy a termékek agonista vagy antagonista hatást mutathatnak a glukokortikoidokkal, a progesztogénekkei és az androgénekkel kapcsolatban. II — A4. példa szerinti termék gyuiiadásgáiló hatásának vizsgálata A gyulladásgáüó hatást a szabványos granuloma-vizsgálat szerint végeztük. Az alkalmazott eljrás során, amely az R. Meier és kollegái által kidolgozott módszer módosított változata volt (Experienüa, 150, 6, 469), a szokásos 100-110 g súlyú, nőstény Wistar patkányokat használtuk, melyeknek mellkasi bó're alá egy 10 mg súlyú gyapot-gyapjú golyócskát implantáliunk. A szubkután kezelés, amelyet ezen impiantálás után rögtön megkezdtünk, két napig tartott, napi 2 injekció formájában. Az utolsó injekció után 16 órával, azaz a 3. napon az állatokat feláldoztuk. A golyócskákat, melyek körül egy granulóma szövet képződött, friss állapotban lemértük, majd 60 °C-on, 18 órai állás után ismét lemértük; a granulóma súlyát úgy kaptuk meg, hogy levontuk a gyapot-gyapjú eredeti súlyát. A tímuszokaf is eltávolítottak és lemértük, hogy meghatározhassuk a termék timolitikus aktivitását. Szubkután úton 50 mg/kg dózisban adagolva a 4. példa szerinti termék nem mutat gyulladásgátló glukokortikoid vagy timolitikus hatást. III - Antiglukokortikoid aktivitás Az alkalmazott módszer Daune és kollegáitól származik, melyet a Molecular Pharmacology 13, 948-955 (1977)-ben írtak le „The relationship between glucocorticoid structure and effects upon thymocytes” címen. Mellékveséitől megfosztott patkányok timocitáií 37 C-on 3 óráig inkubáltuk egy táptalajon, amely 5X10'8 mól dexametazont tartalmazott a vizsgálandó vegyület különböző koncentrációjának jelenlétében, vagy azok távollétében. Ezután triciált uridint adtunk hozzá és az inkubálást további egy óráig folytattuk. Az inkubátumokat lehűtöttiik, 5 %-os triklór-eceísavoldattal kezeltük, Whatman GF;A papíron leszűrtük és 3-szor mostuk 5 %-os triklór-ecetsav-oldatíal. A szűrő által visszatartott rádioakíivitást meghatároztuk. A glukokortikoidok és különösen a dexametazon csökkentik a triciált uridin beépüléséi. A vizsgált vegyüietek és különösen a 4., 14., 8., 10., 11., 16., 6., 20. és 22. példák szerinti termékek ezt a hatást lecsókkentik (Id. táblázat). Ezen túlmenően megállapítottuk, hogy a vizsgált vegyületek egyedül alkalmazva nem okoznak semmilyen glukokortikoid típusú íratást. Következtetés A vizsgált vegyületek nagyon kifejezett anti-glukokortikoid hatást mutatnak, de ugyanakkor mentesek a glukokortikoid hatástól. Sajtolt tablettákat készítünk, melyek a következő összetételnek felelnek meg: 4. példa szerinti termék 50 g excipiens (taikum, keményítő, magnézium sztearáí) 1 tablettához maximum 120 mg Péída szerinti tennék 5. i 0_S dexametazon + vizsgálandó termék A dexametazon hatásának %-os gátlása 10~8M 30 4 10'7M 70 10~6M 90 íO_8M 18 14 10'7M 57 10~6M * 10~6M 22 8 10~7M 53 10'6M * 10"8M 57 10 10~7M 85 10"6M * 10"8M 14 11 10~7M 34 10'6M 75 10"8M 28 16 10_7M 60 ic6 m 99 io~8 m 5 6 10-7M 15 10”6M 83 kf8 m 4 20 10"7M 21 10~eM 50 10"8M 16 22 10”7M 69 10-SM * 10”6 mólos adagban a dexametazon hatásának gátlása teljes volt. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (E) általános képletű vegyületek, valamint azok sav-addíciós sóinak és N-oxidjainak előállítására, amelyekben R, jelentése piridilcsoport vagy olyan fenilcsoport, amely di-( 1 —4 szénatomos)-alkil-aminocsoporttal, trimetil-szililcsoporttal, di-(l—4 szénatomosj-alkil-amino-(l-4 szénatomos)-alkoxí-, dí-(l —4 szénatomos)-alkil-amino-(l—4 szénatomos)-alkil-, pirrolidinil-, di-( Î —4 szénatomos)-alkil-amino-(l-4 szénatomos)-alkil-tio-, N-(l-4 szénatomos alkil)-N-(tri-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 25
