185158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-szubsztituált szteroidszármazékok előállítására

1

185 158

2

30. példa

170-hidroxi-110-[4-(N ,N-dimetílamiao -metil)-fenil ]-17a-(prop-l-inil)-ösztra-4,9-dién-3-on-N-oxid előállítása

A 23. példa szerint előállított termék 1,4 g-ját feloldjuk 28 ml metilén-kloridban, majd 15 perc leforgása alatt 0—5 °C hőmérsékleten 12,8 ml metilén-kloridban oldott 0,64 g meta-klórperbenzoésavat adunk hozzá. Az elegyet 0 és +5 °C közötti hőmérsékleten egy óráig keverjük, majd 0,2 n vizes nátrium-trioszuifát-oldtra öntjük, dekantáljuk, metilén-kloriddal extraháljuk, nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával mossuk, majd megszárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást 8:2 arányú metilén-klorid/ metanol eleggyel végezve. 1,28 g kívánt terméket kapunk, melyet metilén-klorid/diizopropil-oxid elegyben feloldunk. A képződött kristályokat elkülönítjük és megszárítjuk. 1,075 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 215 cC.

[a]D = +74,5°±2,5° (c = 0,7 %, kloroform)

31. példa

A 17/3-hidroxi-l l/H4-(N,N-dimetilamino-metil)-fenil]-17a-(prop-l-inil)-ösztra-4,9-dién-3-on hemifumarátjának előállítása

A 23. példa szerinti előállított termék 1,44 g-ját öszszekeverjük 2,88 ml etanollal, majd 0,378 g fumársav és 4,54 ml etanol elegyét adjuk hozzá. A szuszpenziót 30 percig keverjük 60 °C-on, majd 20 °C-ra hagyjuk lehűlni, keverés közben. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot éterrel felvesszük, elválasztjuk és megszárítjuk. 1,7 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 160 °C.

[cx]d — +70,5°±2,5° (c = 0,8 %, kloroform)

Kondenzáció

A 7. példa A. lépése szerint előállított 3,3-[l,2- -etándiil-bisz-(oxi)]-5a,10a-epoxi-l 7a-(prop-l-ínil)-ösztr- E -9(1 l)-én-17(3-ol 5,55 g-jának oldatát közömbös atmoszféra alatt összekeverjük 200 mg réz-kloriddal. Az elegyet 15 percig keverjük 0 és +5 °C közötti hőmérsékleten, majd hozzáadunk a fentiek szerint előállított magnéziumszármazék oldatából 50 ml-t. Az elegyet ezután 1 10 óráig keverjük 20°C-on, majd ammónium-klorid telített vizes oldatához öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást 7:3 arányú toluol/etil-acetát eleggyel végezve. 6,3 g kívánt 15 terméket kapunk.

[ajo = — 56°±2° (c = 0,8 %, kloroform)

Analízis: C35H49NO4 (547,75)

20 Számított: C % 76,74 H%9,02 N%2,56

Talált: 76,6 9,2 2,5

25 B. lépés

17/3-hidroxi-1 l/3-[4-N,N -dipropil-am ino )-fen il ]-17a-(prop-l-inil)-ösztra-4,9-dién-3-on előállítása

30

Az A. lépés szerint előállított termék 5,83 g-ját feloldjuk 80 ml metanolban és 10 ml 2n sósavoldatot adunk hozzá. Az elegyet ezután 50 percig kevejjük 20 °C-on. Ezután semlegesítjük, normál nátriumhidro- 35 xid-oidat hozzáadásával, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot metilén-kloriddal felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 75:25 arányú toluol/ 43 etil-acetát eleggyel végezve. 3,81 g kívánt terméket kapunk.

32. példa

17/3-hidroxi-l l0-[4-(N,N-dipropil-amino)-fenil]-l l'á-(prop-1 inil)-ösztra-4,9-dién-3-on előállítása

A. lépés

3,3-[l ,2-etándiil-bisz-(oxi)]-l Iß-[4-(N,N-dipropilamino)-fenil]-17a-(prop-l-inil)-ösztr-9-én-5a,17(3-diol előállítása

A magnéziumszármazék előállítása

Közömbös atmoszféra alatt 5 g magnéziumot elkeverünk 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal. Cseppenként 110 ml tetrahidrofuránban oldott 52 g 4-bróm-N,N-dipropil-anilint adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 40 °C-on tartjuk. így a kívánt magnéziumszármazék 1,1 mólos oldatát kapjuk meg.

45

ÍR spektrum (kloroform)

À következő hullámhosszaknál kapunk abszorpciót:

3600 cm"1 (-OH), 1654 cm"1 (-C=0), 1610—1595— 1558 és 1517 cm"1 (A4,9+aromás kötések), 2240 cm"1 5C (-C=C-).

Az alább felsorolt termékekkel más termékekre kívánunk példát adni, melyeket szintén előállíthatunk a találmány szerint:

55 — 1 l/3-[4-(N-etil-N-metil-amino)-fenii]-17/3-hidroxi-17a-(prop-l-inil)-ösztra-4,9-dién-3-on (Olvadáspont: 174 °C; [«]D= +149°±2,5°, c = 1 %, CHC13);

—17/3-hidroxi-l l(3-[N-metil-2,3-dihidro-lH-indol-5-il]- 60 -17a-(prop-l-inil)-ösztra-4,9-dién-3-on (Olvadáspont:

176 °C; [a]D = +133°±3°, c = 0,8 %, CHC13);-ll/T(4-dimetilamino-fenil)-3-(hidroxi-imino)-17a-(prop-l-inil)-ösztra-4,9-dién-170-ol, Z izomer (Olvadás- 65 pont: 260 °C; [a]D = 141°±3,5°, c = 0,8 %, CHC13);

18