185158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-szubsztituált szteroidszármazékok előállítására
1 185 158 2 Kondezdció Közömbös atmoszféra alatt a fent előállított magnéziumszármazék 38 ml oldatát lehűtjük -20 °C-ra. Ehhez 1,730 g rézkloridot adunk, majd az elegyet 20 percig keverjük, majd 50 mi vízmentes tetrahidrofuránban oldott 5 g 3,3-[l,2-etándiiI-bisz-(oxi)]-5oí,ÍOo!-epoxi-17a-(prop-i-inil-öszti-9(1 l)-én-l 7/3-ol-t adunk hozzá. Az elegyet 2 óra 45 percig keveqük 20 °C-on, közömbös atmoszféra alatt. Ezután 60 g ammónium-kloridot tartalmazó, 600 ml jeges vízbe öntjük. Az elegyet további 45 percig keverjük, majd dekantáljuk a vizes fázist dietil-oxid és trietilamin eiegyével extraháljuk és a szerves fázisokat nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk, megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot alumínium oxidon kromatografáljuk és az eíuálásí 95:5 arányú metilén-kloridjaceton eleggyel végezzük. 10,3 g kívánt terméket kapunk. ÍR spektrum A következő hullámhosszaknál kapunk abszorpciót: 3600 cm'1 (rOH), 2240 cm,1 (-C^C-), 1705 és 1670 cm-1 (-CO és konjugált —CO), 1615 és 1490 cm-1 (aromás kötések) B. lépés 170-hidroxi-lld-[4(N,N-dímetil-amino-etiI-tio)-fenil]-17a-(prop-l -inil)-ösztra-4,9-dién-3-on előállítása Az A. lépésben kapott termékl0,3 g-ját összekeverjük 72 ml metanollal, közömbös atmoszféra alatt, majd 20,6 ml 2n sósavoldatot adunk hozzá. Az elegyet 1 óra 15 percig keverjük 20 °C-on, és náirium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatának hozzáadásával semlegesítjük és 200 ml dietil-oxidot adunk hozzá. Az elegyet ezután dekantáljuk és dietil-oxiddal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk, megszárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk 9:1 arányú metilén-korid/meíanoi eleggyel extrahálva. 3 g kívánt terméket kapunk és diizopropil-oxiddal pasztává alakítva kikristályosítunk. Olvadáspont: 145 °C. Md = + 125°±2° (c = 1 %, kloroform) Az A. lépés kiinduló anyagaként használt amint a következőképpen állítjuk elő. 20 g nátriumhidroxid-szemcsét feloldunk 500 ml etanolban. Továbbá 23,5 g klóretü-dimetilamint feloldunk 75 ml etanolban, majd az előbb készített nátrium-hidroxid-oldatból 160 ml-t adunk hozzá. Továbbá 30 g para-bróm-tiofenolt feloldunk 100 ml etanolban, majd az előbb elkészített nátriumhidroxid-oldatból 160 ml-t adunk hozzá. Ezután 2 perc leforgása alatt 20 °C-on a fent készített amin-oldatot hozzáadjuk. Az elegyet 3 óráig melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazása mellett és ezután az oldószert elpárologtatjuk és a maradékhoz vizet adunk. Az elegyet metilén-kloriddai extraháljuk, a szerves fázist 0,1 n vizes nátrium-hidroxid-oídattal, majd vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot ledesztillálva 35,5 kívánt terméket kapunk. Forráspont (0,1 Hgmm-en): 110 °C. 29. példa 1 l/l-(4-dimetilamino-fenil)-17|3-hidroxi-21-trimeti!-szilil)-19-nor-17a-pregna-4,9-dién-20-m-3-on eiőállíátsa A. lépés i lß-(4-dinieiilamino-feml)-3,3-{l ,2-etándiil-bisz-(oxi)]-21 (trimetil-szilil)-l 9-nor-17a-pregn-9-én -20-iin-5a,-170-dioI előállítása Közömbös atmoszféra alatt 13 ml, 1,6 mólos etilmagnézium-bromid tetrahidrofurános oldatát összekeverjük 13 ml vízmentes tetrahidrofuránnaí. Az elegyet 5 percig keverjük 0 és +5 °C közötti hőmérsékleten, majd cseppenként 3,4 ml trimetilszilil acetilént adunk hozzá. Az elegyet 20 °C-ra hagyjuk melegedni, és a keverést további 20 percig folytatjuk, majd cseppenként a következő oldatot adjuk hozzá: a 7. példa A. lépése szerint előállítóit vegyület 1,12 g-ját feloldjuk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és ezt az oldatot adjuk az előzőhöz. Az elegyet ezután 16 óráig keverjük szobahőmérsékleten, majd ammónium-klorid vizes oldatába öntjük. 10 percig folytatjuk a keverést szobahőmérsékleten, majd netilén-kloridda! extraháljuk, a szerves fázist nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk, megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és az eíuáláást 6:4 arányú petróleum-éter/ etil-acetát eleggyel végezzük, 680 mg kívánt terméket kapunk. joí]p = — 76,5°±3° (c = 0,5 %, kloroform) B. lépés i l/3-(4-dimetilamino-fenil)-17j3-hidroxi-21 - -(trímetilszilil)-19-nor-17a-pregna-4,9-dién-20-ir.-3-on előállítása 562 mg terméket, melyet az A. lépés szerint állítottunk elő, összekeverünk 15 ml metanollal és 1 ml 2n sósavoldattal. Az elegyet 40 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatára öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátriumklorid telített vizes oldatával mossuk, megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 6:4 arányú petróleum-éter/etil-acelát eleggyel végezve. 364 mg kívánt terméket kapunk. [öjo - T97,5°+3° (c = 0,35 %, kloroform) Analízis: C3,H4IN02Si (487,76) Számított: C% 76,33 H%8,47 N%2,87 Talált: 76,4 8,7 2,8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
