185158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-szubsztituált szteroidszármazékok előállítására
1 185 153 2 400 ml ecetsavban feloldunk 86 g N,N-dietil-anilínt és az oldathoz cseppenként 93 g brómot adunk. A hozzáadás befejeztével az elgyet víz és jég keverékére öntjük, és metilén-kloriddal extraháijuk. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával mossuk, megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 125 g kívánt terméket kapunk. Forráspont: 0,6 Hgmm-nél 97 °C. 27. példa 17ß-hidroxi-llß-<4-[N-meÜl-N-3-metil-buti]/-amino]-fenil>-17a-(prop-l-inil)-ösztra-4,9-dién-3-on előállítása A. lépés 3,3-[l,2-etándii!-bisz-(oxi)]-l 1(3- -<4-[N-metil-N-(3-metil-butil)-aminoj-fenil>-17 a-(prop-1 -inil)-öszt r-9 -én-5a, 17 0-diol előállítása A magnéziumszármazék előállítása Közömbös atmoszféra alatt 4,12 g magnéziumot ás 10 ml tetrahidrofuránt összekeverünk. Néhány ml N-metii-N-(3-metil-butil)-4-bróm-ani!i»t adunk hozzá tetrahirofurános oldatban, és a rekacict 0,2 ml 1,2-dibrómetán hozzáadásával megindítjuk. Ezután 40 perc múlva az N-meti!-N-(3-metii-butil)-4-bróm-aniiin vízmentes tetrahidrofurános oldatának maradékát (32,6 g 90 ml-ben) hozzáadjuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni és egy óráig keverjük. A kívánt magnéziumszármazéknak 0,9 mólos oldatát kapjuk ilyenformán meg. Kondenzáció 8 g 3,3-[l,2-etándiil4)isz^oxi)]-5a!,lQc:-epoxi*17a-(prop-l-ínil)-ösztr-9(l 1 )-én-l7/S-oit összekeverünk 90 mi vízmentes tetrahidrofuránnal és 3,77 g réz-kloriddal. Az elegyet 20 percig keverjük 5 °C-on közömbös atmoszféra alatt, majd a fentiek szerint készített magneziumszármazék 100 ml oldatát adjuk hozzá. Az elegyet ezután ammónium-klorid vizes oldatára öntjük és éter és írietiiamin elegyével, majd metilén-klorid és trietiiamin elegyével extraháijuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk, megszárítjuk, és szárazra pároljuk.31,2 g kívánt terméket kapunk, melyet ebben a formájában használunk fel a következő lépésben. A terméket szilikagélen történő kromatografálással tisztíthatjuk. Az eluálást 96,5:4,5:0,5 arányú metílén klorid) (aceton)trietilamin eteggyel eluálva. I«]D = — 59,5°±2,5° (c = 0,7 %, kloroform) B. lépés 17j3-hidroxi-l l/3-(4-[N-metii-N-(3-inetil-butir)amino]-fenil>-17a-(prop-l-inil)-ösztra-4,9-dién-3-on előállítása Az A. lépés szerint előállított termék 26 g-ját feloldjuk 200 ml metanolban, majd 52 ml, 2n sósavat adunk hozzá. 1 órás keverés után az elegyet nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatába öntjük, és éterrel, majd metiién-kionddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk, megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A terméket szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk, az eluálást 92:8 arányú toluol/etil-acetát elegyével végezve. 3,23 g kívánt terméket kapunk. fájj) = +T250±3,5° (c = 0,6 %, kioroform) Analízis: C3,H43N02 (485,71) Számított: C% 81,6 H% 8,92 N%2,88 Talált: 81,4 9,0 2,7 Az A. lépés kiindulási vegyüieteként használt amint a következőképpen állítjuk elő: a) lépés: N-metil-N-(3-metil-butíl-anilin előállítása 86 g N-meül-anilint, 500 ml vízmentes benzolt és 81 g vízmentes trietilamint összekeverünk. Cseppenként 121 g izo-amil-bromidot adunk hozzá és az elegyet viszszafoiyató hűtő alkalmazása mellett 100 óráig melegítjük, a szűrletet vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradék ledesztillálása után 90 g kívánt terméket kapunk. Forráspont (18 Hgmnv en) = 132 °C. b) lépés: N-metil-N-(3-metil-buíil)-4-bróm-anilm előállítása Az a. lépés szerint előállított termék 64 g-ját elkeverjük 300 ml ecetsavval, majd cseppenként, 1 óra leforgása alatt, kb. 15 °C-on, 60 ml ecetsavban oldott 58 g biőmot adunk hozzá. A hőmérsékletet 80 °C-on tartva az elegyet 8 óráig keverjük, majd jeges vízre öntjük és metiién-kioriddal extraháljuk. A szerves fázist nát.rium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot átdesztillálva 70 g kívánt terméket kapunk. Forráspont: (0,5 Hgmm-en) 119 °C. 28. példa 17ß-hidroxi-il|3-[4-(ß-dimetilamino-etil-tio)-fenijj- 17a-(propl-inil)-ösztra-4,9 -dién-3-on előállítása ' A. lépés 3,3-[l,2-etándiil-bisz-(oxi)]-l lß-[4-(j3-dirnetilamino-etil-tio)-fenil]- 3 7a-(prop 1 -inil)-ösztr-9-én-5a,l 7/J-diol előállítása A magnéziumszármazék előállítása Közömbös atmoszféra alatt 2 g magnéziumot és 15 ml vízmentes tetrahidrofuránt összekeverünk. Ezután 45 perc leforgása alatt a hőmérsékletnek 56 °C-ra való felemelkedése közben 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 20 g 4(N,N-dimetil-amino-etil-tio)-l-brómbenzolt adunk hozzá. A reakciót 1,2-díbrómetán hozzáadásával indítjuk meg. Az elegyet ezután 20 °C-ra hagyjuk hűlni, majd 45 percig keverjük közömbös atmoszféra alatt. A kívánt magnéziumszármazék 1,05 mólos oldatát kapjuk így meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
