185158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-szubsztituált szteroidszármazékok előállítására
dattal, majd telített, vizes nátrium-kioríd-oldattal mossuk, megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen kromatograíaljuk, petróleum-éter/-/etil-acetát 1:1 arányú elegyévei eluálva. 5,25 g kívánt teméket kapunk, melyet metilén-klorid/diizopropiloxid 5 elegyből átkristályosítunk. Olvadáspont: 190 °C. [a]D = +120°±2,5° (c= 1,2 %, kloroform) 10 T 185 158 25. példa 17/3-hidroxi-l l(3-(4-dimetilamino-fenil)- 15-17a-etiI-ösztra-4,9-dién-3-on előállítása A. lépés 20 3,3[1,2-etándiil-bisz-(oxi)]-l 1(3- -(4-dimetilamino-fenil)-17a-etenil-ösztr-9-én-5a,17(3- -diol előállítása A 17. példa B. lépése szerint előállított termék 3 g-25 ját elkérjük 60 ml vízmentes piridinnel és 0,6 g, kalcium-karbonátra felvitt 5 %-os palládiumot adunk hozzá. Hidrogént áramoltatunk keresztül az elegyen, szobahőmérsékleten, 1 óráig. A katalizátort ezután elkülönítjük, a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot toluol- 30 lal felvéve ismét szárazra pároljuk. 2,94 g kívánt terméket kapunk, melyet ebben a formájában használunk fel a szintézis további részében. Olvadáspont: 181 °C. A terméket metilén-klorid/diizopropil-oxid elegyből átkristáíyosíthatjuk. Ekkor olvadáspontja: 182 °C. [“Id = -6,50+2° (c = 0,7 %, kloroform) B. lépés 17/3-hidroxi-1 l/3-(4-dimetilamino-fenil)-17a-eteniI-ösztra-4,9-dién-3-on előállítása Közömbös atmoszférában 2,94 g termékhez, melyet az A. lépés szerint állítottunk elő, 60 ml metanolt, majd 6,2 ml 2n sósavat adunk. Az oldatot 1 óráig kever- 50 jük 20 °C-on, 120 ml étert és 120 ml 0,25 mólos, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, és az elegyei további 10 percig keveqük. Ezután dekantáljuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist 0,25 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes 55 nátrium-khoid-oldattal mossuk. Ezután megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 2,65 g terméket kapunk, melyet szilikagélen kromatografálunk, benzol/etil-acetát 7:3 arányú elegyével eluálva. Ezután a kristályokat diizopropil-oxid/metilén-klorid elegyből átkristályosítjuk. 60 1,51 g kívánt terméket kapunk végül. Olvadáspont 150 "C. |a]D = +243°±3° (c = 0,8 %, kloroform) 2 26. példa 170-hidroxi-l l|3-(4-dietilamino-fenil)-17a-(prop-l-inil)-ösztra-4,9-dién-3-on előállítása A. lépés 3,3-[ 1,2-etándiil-bisz-(oxi)]-l 1/3- (4-dietiiamino-fenil)-17a-(prop-l-inil)-ösztr-9-én-5a,-,17(3-diol előállítása A magnézium származék előállítása Közömbös atmoszférában 3,9 g magnéziumot összekeverünk 10 ml tetrahidrofuránnal. Cseppenként 34,2 g 4-(4,4-dieíilamino)-bróm-benzolt adunk hozzá 110 ml tetrahidrofuránban, miközben a hőmérséklet kb. 35 °C- on tartjuk. A kívánt magnéziumszármazék 1 mólos oldatát kapjuk így meg. Kondenzáció 7,4 g 3,3-ll,2-etándiil-bisz-(oxi)]-5a,10a-epoxi-17a(prop-l-ini))-ösztr-9(ll)-én-17(3-olt feloldunk 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban. 0,25 g rézkloridot adunk hozzá. Az elegvet 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten keverjük közömbös atmoszférában, és a fent készített magnéziumszármazék oldatából lassan 80 ml-t adunk hozzá. Az elegyet 17 óráig keverjük 20°C-on, ammónium-klorid vizes oldatába öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával mossuk, megszárítjuk és az oldószert elpárologtat- 35 juk. A maradékot pasztává alakítjuk petróleum-éterrel, majd éterben aktív csontszénnel kezeljük, és diizopropil-éterből átkristályosítjuk. 4 g kívánt terméket kapunk. |«]D = -61°±2,5° (c = 0,7 %, kloroform) B. lépés 17(3-hidorix-11 (3-(4-dietilamino-fenil)-l 7a-(prop-1 -inil)-ösztra-4,9-dién-3-on előállítása Az A. lépés szerint előállított termék 3,12 g-ját feloldjuk 45 ml metanolban és az oldathoz 8 ml 2n sósavat adunk és közömbös atmoszféra alatt, 45 percig keverjük 20°C-on. Ezután vízbe öntjük 2n nátrium-hidroxid hozzáadásával semlegesítjük, metilén-kloriddal extraháljuk, majd megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. \ maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást 1:1 arányú benzol/etil-acetát elegyével végezve. 1,34 g kívánt terméket kapunk. [a]D = +144,5°±3° (c = 0,8 %, kloroform) Analízis: C31H39N2 (457,63) Számított: C% 81,36 H% 8,59 Talált: 81,7 8,8 A 4-(N,N-dietilamino)-brómbenzolt, melyet az A. lépés kiindulási anyagaként használtunk, a következő- 65 képpen állítjuk elő: 15
