185158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-szubsztituált szteroidszármazékok előállítására
1 185 158 2 23. példa 17/3-hidroxi-i lß-[4-(N,N-dimetiiamino-metii)-fenil j-17a-(prop-l -inil)-ösztt3-4,9-dién-3-on előállítása A. lépés 3,3-[l ,2-etándiii-bisz (oxi)j-l lß -f4-(N>N-diiríetilamino-metii)-feníl]-17G-(prop-l-inil)-ösztr-9-én-5a,17/?-dioÍ előállítása Magnéziumszármazék előállítása Közömbös atmoszférában 5,5 g magnéziumot és 10 ml vízmentes tetrahidrofuránt összekeverünk. 1 óra 30 perc leforgása alatt, 45—50 °C közötti hőmérsékleten 42,8 g 4-(N,N-dimetiiaminc-metii)-bróm-benzolt adunk hozzá 190 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. A reakciót dibróm-etán hozzáadásával indítjuk meg. A hozzáadás befejeztével az elegyet egy óráig keverjük, így 0,85 mólos magnéziumszármazék-oldatoí akpunk Az epoxidhoz történő addició Közömbös atmoszférában 10 g 3,3-[l ,2-etándiil-bísz-(oxi)]-! 7a-(prop-l-inil)-ösztr-9(l i)-én-5a,10a-epox!-17ß-ol-t 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva és 0,7 g réz-kloridot elegyítünk. Az elegyet 0 és 5 °C közé hűtjük, majd 1 óra leforgása alatt hozzáadjuk a fentiek szerint készített magnéziumszármazék oldatának 127 miét. Az elegyet 15 percig keverjük, telített vizes ainmónium-oldatba öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagéíen kromatografáljuk, az eluálást 9:1 arányú ínetilén-klorid/metanol eleggye) végezzük, amely 1 ezreléknyi trietilamint is tartalmaz. 10,1 g terméket kapunk, melyet rnetilén-kioridbar. feloldunk és néhány ml metanolt, majd diizopropíl-oxidot adunk hozzá. Betöményítés és 6 óráig tartó állás után a kapott terméket elválasztjuk. 7,37 g kívánt terméket kapunk, Olvadáspont 1 Ső °C. íaÍD = — 63°±2,5° (c = 0,5 %, kloroform). B. lépés 17ß-hidroxi-l lß-[4(N,N-dirnetilarnino-metil)-fenil]-17a-(prop-l-iniS)-ösztra-4,9-dién-3-on előállítása Az A. lépés szerint előállított termék 7,37 g-iát közömbös atmoszférában összekeverjük 147,4 ml metanollal és 15 ml 2n sósavval. Az elegyet 2.0 °C-on egy óráig keverjük, majd 300 ml díetil-oxídoí és 300 ml 0,25 mólos, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá és dekantálás, valamint dietil-oxiddal történő extrahálás után a szerves fázist telített vizes nátrium-kiorid-okiattaí mossuk, megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott terméket átkristályosítjuk úgy, hogy feloldjuk diizopropiloxid és metilén-klorid elegyében, majd az oldatot betöményítve állni hagyjuk. A képződött kristályokat elkülönítjük és megszárítjuk. 3,74 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 190 °C. [a]D = +84,5°±2° (c = 0,8 %, kloroform) 24. példa 17ß-hdrcxi-1 lß-(4-pirro!idmo-fenil)-i7a-(prop-l -inil)- ösztra-4,9-dién-3-on előállítása A. lépés 3,3-[ 1 ,?-etándiil-bisz-(oxi)]-l lß-(4-pirrolidino-fenil)-17a-(prop-l inil)-ösztr-9-dn-5o(,17ß diói előállítása A magnéziumszármazék előállítása Közömbös atmoszférában 4 g magnéziumot és 10 ml vízmentes tetrahidrofuránt összekeverünk. 1 óra leforgása altt 140 ml vízmentes tetrahidrofurában oldott 34 g 4-pirrolidino-bróm-benzolt adunk hozzá és közben a hőmérsékletet 40—50 °C között tartjuk. A reakciót dibróm-etán hozzáadásával indítjuk meg. A kívánt magnéziumszármaték 1 mólos oldatát kapjuk. Az epoxiddal történő kondenzáció Közömbös atmoszférában 8 g 3,3-[l ,2-etándiil-bisz- (oxi)] - 5a , 10a - epoxi - 17a - (prop -1 - inil) - ösztr-9(1 l)-én-170-ol-t, 160 ml vízmentes tetrahidrofuránt és 216 mg réz-kloridot összekeverünk. Az elegyet 0 és +5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, majd 1,5 óra leforgása alatt hozzáadjuk a fentiek szerint készített magnéziumszármazék 86,4 ml-nyi oldatát. Az elegyet 1 óráig keverjük, telített vizes ammónium-klorid-oldaíra öntjük és dietil-oxiddal extraháljuk. A szerves fázist telített, vizes ammónium-klorid-oldattal, majd telített vizes nátrium-kiond-oldattal mossuk, megszárítjuk és az oldószert elpráologtatjuk. A maradékot szilikagéíen történő kromatografálássa! tisztítjuk és az eluálást 1 ezredrésznyi trietilamint tartalmazó 95:5 arányú metilén-klorid/acelon elegyével végezzük. 8,3 g kívánt terméket kapunk, melyet meiüén-kíorid/dlizopropil-éter elegyből átkristályosítunk. Olvadáspont: 185 °C. [tüjp =— 67°±1,5° (c= 1 %, kloroform) B. lépés 17/3-hidroxi-l lß-(4-pirrolidino-fenil)-17a-(prop-í-inil)-ösztra-4,9-dién-3-on előállítása Az A. lépés szerint előállított termék 6,4 gját feloldjuk 128 ml metanolban, majd 13 ml 2 n sósavat adunk hozzá. Az elegyet egy óráig keverjük 20 °C-on, majd 256 m! dietil-oxidot és 256 ml 0,25 mólos, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. Az elegyet dekantáljuk és dietil-oxiddal extraháljuk. A szerves fázist 0,25 mólos, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
