185157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8-aralkil-3-fenil-3-nortpropanolok és savaddíciós sóik előállítására
1 185 157 2 fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikká. A sóképzéshez alkalmas sav például sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, hidrogén-fluorid, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, propionsav, vajsav, kapronsav, valeriánsav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, citromsav, almasav, benzoesav, pliidroxi-benzoesav, p-amino-benzoesav, ftálsav, fahéjsav, szalicilsav, aszkorbinsav, metánszulfonsav, 8-klór-teofillin stb. Az I általános képletü vegyületek a neurolcptikumokra jellegzetes hatásképet mutatják, így a központi idegrendszerre ható nyugtatóként és csillapítóként alkalmazhatók. A szerkezetileg hasonló, szintén neuroleptikus hatású haloperidolhoz [l-(3-p-fluor-benzoil-propil)- 4-(p-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidin] képest az új vegyületek hatásprofilja kedvezőbb. A vegyületeket B. Costall és munkatársai módszere [Europ. J. Pharmacol. 50, 39 (1978)] szerint egereken az apomorfin mászóvizsgálatban értékeltük. A vegyületeknek erős apomorfin antagonista hatásuk volt, és többszörösen felülmúlják a haloperidol hatását. Ilyen tulajdonságok alapján figyelembevéve a technika állását embereknél neuroleptikus hatás várható. A mellékhatásokat, például a nyugtató hatást vagy a mozgáskoordináció zavarait a következő vizsgálatokkal ellenőrizhetjük. Egereken végzett motilitási vizsgálat T. H. Svensson és G. Thieme módszere [Psychopharmacol. (Berlin) 14, 157 (1969)] szerint a nyugtató hatásra utal. Egerekkel mozgó rúdon végzett ataxiavizsgálat N. W. Dunham és T. S. Miya módszere [J. Amer. Pharm. Assoc. Sei. Ed., 46, 208 (1957)] alapján a mozgáskoordináció zavaraira következtethetünk. A mellékhatások vonatkozásában a találmány szerinti vegyületek kedvezőbbnek bizonyultak, mint az összehasonlításként alkalmazott haloperidol. A találmány szerinti vegyületek biokémiai jellemzésére patkányokon kötődési tanulmányokat végeztünk. Az anyagokat a 3Hspiroperidoi-kötődési vizsgálatban (kötődés tríciummal jelzett 8-[3-(p-fluor-benzoil)-propil]l-fenil-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán-4-onnal] patkányagyból (striátum) készült szinaptoszóma készítményeken J. Creese, D. R. Búrt és S. H. Snyder módszere [Science 188, 1217 (1975)] szerint vizsgáltuk. A haloperidolhoz képest többszörösen kedvezőbb kötődési magatartást mutatnak, így erős hatású neuroleptikumként minősíthetők. Az a-adrenderg és a-adrcnolitikus tulajdonságok vizsgálatát egy a-adrenerg antagonistával a tríciummal jelzett 2-[2-(2,,6,-dimetoxi-fenoxi)-etil-amino-metil]-benzodioxán-hidroklorid segítségével végeztük. Ebben a kötődési vizsgálatban is a találmány szerinti vegyületek a haloperidolt felülmúló hatást mutattak [D. C. U’Prichard, D. A. Greenberg és S. H. Snyder: Mol. Pharmacol. 13, 454 (1977)]. A muszkarinikusan antikolinerg kötődési sajátságok vizsgálatát tríciummal jelzett 3-kinuklidinil-benziláttal Yamamura és S. H. Snyder módszere [Proceed. Nat. Acad. Sei. USA, 71, 1725-1729 (1974)] szerint hajtottuk végre. Ebben a vizsgálatban a találmány szerinti vegyületek részben erősebb antikolinerg kötődési tulajdonságokat mutattak, mint a haloperidol. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületeket gyógyszerkészítményekké feldolgozva alkalmazhatjuk. Alkalmas gyógyszerkészítmények például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, ivólevek, emulziók, vagy diszpergálható porok. Megfelelő tablettákat például a hatóanyagnak ismert segédanyagokkal, például iners kötőszerekkel, így kalcium-karbonáttal, kalciumfoszfáttal vagy tejcukorral, szétesést elősegítő szerrel, például kukoricakeményítővel, alginsawal, kötőanyagokkal, így keményítővel vagy zselatinnal, csúsztatószerrel, például magnéziumsztearáttal vagy talkummal és/vagy késleltetett hatást kiváltó anyaggal, például karboxipolimetilénnel, karboxi-metilcellulózzal, cellulóz-acetátftaláttal vagy polivinilacetáttal való összekeveréssel kaphatunk. Az I általános képletű vegyületeket enterálisan vagy párénterálisan alkalmazhatjuk. Perorális beadás esetén az egyszeri adag 0,5-10 mg, előnyösen 1-5 mg lehet. A következő példákban - korlátozási szándék nélkül — ismertetjük az I általános képletű vegyületek, valamint kiindulási és közbülső vegyüleíeik előállítását. A ) Kiindulási és közbülső vegyületek 8-Benzil-nortropinon 161,6 g (1 mól) nortropinon-hidrokloridot (készül az 1 167 688 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint tropinonból foszgén metileltávolítással), 139,2 g (1,1 mól) benzil-kloridot, 336 g (4 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot és 16,6 g (0,1 mól) kálium-jodidot 1600 ml vízmentes dimetil-formamidban 1,5 óra hosszat 100°C-on keverünk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 1,5 liter etil-acetátban szuszpendáljuk és 3 ízben 500-500 ml vízzel erőteljesen kirázzuk. Az etilacetátos fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajat 200 ml etanolban oldjuk és az oldathoz 390 ml 2,5 n etanolos sósavat adunk. A kikristályosodó sót lehűlés után leszívatjuk, 50 ml jéghideg etanotlal és 3 ízben 50-50 ml 1:1 arányú etanol és éter eleggyel mossuk. 201,4 g (80%) fehér kristályt kapunk; olvadáspontja 195—196 °C. Elemi összetétel (%): C!4H17N0.HC1 (251,75) képlet alapján számított: C 66,79 H7,21 N 5,56 Cl 14,08% talált: C 66,40 H 7,58 N 5,06 Cl 14,11 % 8-Karbetoxi-nortropinon 161,6 g (1 mól) nortropinon-hidrokloridot összekeverünk 252,7 g (2,5 mól) trietil-aminnal 1450 ml vízmentes metilén-kloridban és 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 119,4 g (1,1 mól)klór-hangyasav-etil-észter 600ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatát. Eközben az elegy 40 °C-ra melegszik. Az elegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd jég hozzáadásával 500 ml vízzel, 2 ízben 500-500 ml hígsósawal és 2 ízben 500-500 ml vízzel erőteljesen kirázzuk. Magnéziumszulfáton való szárítás után a szerves fázist leszívatjuk és a barna oldatot 50 g kovasavgélen szűrjük. Ezután 40 °C-cn rotációs bepárlóban bepároljuk. 178,5 g (90,5 %) színtelen olajat kapunk, ezt közvetlenül feldolgozzuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
