185151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-karboxi-alkanoil-indolin.2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

85 151

2

."ü. A szerves fázist aátrium-szy?Ü‘ felett száiíljuk é: szárazra pároljuk A kapott i (4-etor -karbonil-2R-mefil-butancil)-indolin-2S-karbonsav-etil-íszter azonos a 9/b példa tényékével.

11. példa

lndolin-2S-karbonsav-ctil-észter és 0,30 g 2R,4R.-dimetil-glutársav-anhidrid 10 ml toluolla! készíteti oldatát 18 órán át 70°-on keverjük. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, 5 ml In hidrogén-klorid-oldaítal kétszer mossuk és 10 mi 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer extraháljuk. Az egyesített hidrogén-karbonátos extraktumokat 4,0 ml 12n hidrogén-kíoiid-oldattal megsavanyítjuk és 10 ml metilén-kiovidda! háromszor extraliáljuk. Az egyesített metiién-kioridós extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk ésbe•pároijuk. Az 1 -(4-karboxi-2R,4R-dimetil-butanoil)-irido;in-2S-karbonsav-etil-észtert kapjuk olaj alakjában. NMR spektrumában csúcsok mutatkoznak 1,0-1,3, 4,)5,

5.10, 7,2 és 8,4 ppm-nél.

12. példa

a) 3.4 g 1-(4-etoxi-karbonil-2R,4R-dimctií-buíanoii)-ondoíin-2S-karbcnsav-etil-észter 30 ml etanoilaí készített oldatát 28,2 ml In vizes nátrium hidroxid-oldatta! elegyítjük. A reakciókeveréket 4 órán keresztül szobahő mérsékleten keverjük, (az etanol eltávolítására) bepároljuk. és 3.5 mi tömény hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk. A keveréket 10 ml metilén-kloridda! négyszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szárazra pároljuk, majd éter és petroléter eiegyéből átkristályosítjuk. A kapott l-(4-karboxi-2R..4R dimeti!-butanoi!)-indo!in-2S-karbonsav 132- ! 34°-on olvad, |4]p = —144° (c — 1, ,0 etanolban).

0,46 g 1 (4-karboxi-2R,4R-ditnetii-butanoil)-indolin-2S-karbonsav-etil-észter (10. példa) hasonló módon végzett hidrolízisével és a tennék vízből való átkristályosításávaí l-(4-karboxi-2R,4R-dimetií-butanoi!)-indolin-2S- kaibonsav-hidráfoi kapunk, amely 93—95° on olvad. [ft]o - -142,8° (c — 1,0 etanolban).

b) Az ! -(1 etoxi-karbonil-2R-metil-butanoil)-indolin-2S-karbonsav-etil-észter hidrolízisével az l-(4-karboxi-2R-mctil-butanoiO-indolin-2S-karbonsavat kapjuk. Éterből végzett átkristályosít ás után a termék 147-149°-on olvad. [a]o = -125° (c - 0,2 etanolban).

Analóg módon eljárva az l-(4-e1oxi-karbonil-2R-mctiI-butanoil)-indolin-2S-karbonsav hidrolízisével a megfelelő di-savat kapjuk, amely a fentiekben elkülönített l-(4-karbox.i-2R-metil-butanoil)-indolin-2S-karbonsavval azonos.

13. példa

90 mg indo!m-2S-karbonsav-hidrok!orid oldatát a

8. példa szerint 92 mg 4-etoxi-karbonil-2R-metil-4R-fenü-etil-b'Jtar.oil-k lórid piridines oldatával kezeljük. Az i -(4-etoxi-karbonil-2R.-metii 4R-feniletil-bvrtanoil)-indolin-2S-karbonsavat a diciklohexii-aminsója alakjában kapjuk. Olvadáspont 146—149°. A sót a szabad savvá alakítjuk á! (például a 8. példában ismertetett általános

módszer szerint). A kapott l-(4-etoxi-karbonil-2R-metil-4R-feniletil-butanoi!)-indolin-2S-karbonsav 95—98°-on olvad. fo;j[) = -1 i7,5° (c = 0,88 kloroformban)

A kiindulási anyagot részben a Tetrahedron! Letters 5 1980. 4233-6 közleményében ismertetett általános módszer szerint a következőképpen állítjuk elő :

2,0 g L-prolinol (3 935 280 sz. amerikai szabadalmi leírás) 50 ml nietilén-oidaífal elegyítjük. A reakciókeveréket 0°-ra hűtjük, összekeverj ük 4,0 g 4-fenil-vajsav-klo- V. óddal, majd először 4 órán keresztül 0°-on, ezt követően 1 ó^án át szobahőmérsékleten erősen keverjük. A reakciókeveréket azonos térfogatú metilén-kloriddal hígítjuk és a rétegeket elkülönítjük. A szerves fázist 30 ml vízzel mossuk és nátrium-szulfát/kálium-karbonát felett szárít 15 juk, majd az oldószert elpárologtatjuk. Az N-(4-feni!-butanoii)-L-proiinoh kapjuk, amelynek IR-spektrumában 3280 és 1605 cm“' -nél csúcsok mutatkoznak. = = -40,3 (c = 1,42 metanolban). 5,3 g R-(- )-3-benziloxi-2-metil-propanol. jlleiv. Chint. Acta 6Ô, 925 (1977)] 2C 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrogénatmoszférában összekeverjük 20,5 g N-metil-NJd'-diciklohexil-karbodíimidium-jodiddal [Angew Chem. Int. Ed. 11, 229 (1972)] és a reakciókeveréket 14 órán át keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a 2b maradékot összekeverjük 20 ml éterrel és 5 ml pentánnal. A kapott szilárd, sárga színű anyagot összegyűjtjük és az anyalúgokat 200 g szilikagélen pentánnal kronratografáljuk. Az S-(+)-3-benziloxi-2-meti!-propil-jodidot kapjuk, amelynek Rf-éríéke 0,60 (pentán:éter 9:1,szili- 30 kagélen). [a]” - +11,1° (c =11,1 metanolban). 1,75 g N-{4-fenii-butanoi))-L-pro!inok 2 m! vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot nitrogénaímoszférában, 0°-on, 15,6 mmói lítium-diizopropil-amid 50 ml tetrafuránnal készített oldatához csepegtetjük. A keveréket 35 30 perc múlva 0°-on cseppenként elegyítjük 2,03 g S-(+)-3-benzi!oxi-2-rnetil-propii-jodid 2 ml vízmentes tetrahidrofuránna! készített oldalával. A reakciókeveréket 5 órán keresztül 0°-on és 15 órán keresztül -15 -on keverjük és 0°-on felesleges mennyiségű vizes ammonium- 40 -klorid-oldatot adunk hozzá. A reakeiókeveréket 30 ml éterrel rneghígítjuk és a rétegeket szétválasztjuk. A szerves fázist 16 mi ín hidrogén-kíoiid-oldatíal, 15 ml telített vizes nátriutn-klorid oldattal és 15 rnl telített vizes náUium-hiörogén-karbonát-oidattal mossuk és nátrium 45 szulfát felett szárítjuk. Az oldószer elpároiogtatása után olajat kapunk, ezt etil-acetátta! 60 g szilikagélen átszűrve az N-{R,R-5-benzi!oxi4-metil-2-feniletil-pent.anoil)-L-prolinolt kapjuk. Rf = 0,51 (etil-acetát/szilikagél)

2,0 g N-R,R-5-benziloxi4-metil-2-feniletil-pentanoil)- 50 -L-prolino! 50 ml In etanolos hidrogén-klorid-oldattal készített oldatát nitrogénatmoszférában 15 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 60 g szilikagélen pentán és éter elegyével (2:1) kromatografáljuk. Az R,R- 55 -5 benziloxi4-metil-2-feni!etii-pentánsav-etil-észtert kapjuk. Rf = 0,37 (pentán:éter 9:1, szilikagélen), [n]|) = = +2,85° (c = 1,10etanolban).

0,6 g R,R-5-benziloxi-4-metiI-2-feniletiI-pentán-sav-etil-észter 50 ml vízmentes etanolial készített oldatát 55 szobahőmérsékleten és 2,7 atmoszféra nyomáson, 3 órán keresztül, 0,5 %-os palládiumozotí szén katalizátor alkalmazásával hidrogénezzük. Ezután a katalizátort leszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. Az R,R-5-hidroxi4-metil-2-feniletÜ-pentánsav-etil-észtert kapjuk Rf = 0,36 65 (pentán és éter 1:1 arányú elegye).

8