185151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-karboxi-alkanoil-indolin.2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 185 15 î 2 0,35 g R,R-5-hidroxi4-mef.il ifeniletil-pentânsav-etil-észtert 15 ml vízmentes dime i -fermamidban oldunk, szobahőmérsékleten és nitrogén moszférában. Az oldatot összekeverjük 2,5 g piridini i i-dikromáttal és a reakciókeveréket 15 órán keresztü' zobahó'mérsékleten ke- 5 vetjük. Ezután Í50 m! vízbe ör jük és az oldatot 40 ml éterrel négyszer extraháljuk. A.', éteres extraktumokat először 30 ml vízzel, majd 20 ml ’ : 1 ndtrium-hidrogén-karbonát:kálium-karbonát oldattt (pH = 10,5) háromszor mossuk. A bázisos mosóold nt tömény kénsavval 10 2-es pH-értékre állítjuk be, eközbu a hőmérsékletet 5 és 10° között tartjuk és 20—20 ml űrrel négyszer extraháijuk. Az egyesített éteres extraki 1 nokat 20 mi telített vizes nátrium-klorid-oldattal mos:ik, nátrium-szuifát/ /magnézium-szulfát felett szárít] 1: és bepároljuk. 15 A 4-etoxi-karbonil-2R-metil-4R-(,nil-etil)-butánsavat kapjuk, Rf = 0,50 (éter, ecetsav és h .in 99:1:100 arányú elegye), [a]^ = -4,91° (c= 1,24 etanolban). A 4-etbxi-karbonil-2R-metil4R-(fei f-etil)-butánsavat oxalil-kloriddal inetilén-kloridban kezem, a 4-etoxi-kar- 20 bonil-2R-metil-4R-(fenil-etil)-butanoil-ki>'ídot kapjuk, amely további tisztítás nélkül felhasznáthi ó. Komponensek: l-[4-karboxi4-(2-fenil-etil)-butanoil]-indolin-2S-karbonsav 50 g tejcukor 1157 g kulcoricakeményítő 75 g pol etiién-glikol 6000 75 g tall umpor 5g magnezium-sztearát 18g tisztított víz q.s. Eljárás: Az összes por alakú komponenst 0,6 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk. Ezután a hatóanyagot a tejcukorral, a talkummal, a magnézium-sztearáttal és a keményítő mennyiségének felével megfelelő keverőberendezcsben összekeverjük. A keményítő mennyiségének másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót a polietilén -gíikol 150 ml vízzel készített, forrásban levő oldatához adjak. A kapott pasztát a porkeverékhez adjuk és - adott esetben további vízmenyiség hozzáadásával - granuláljuk. A granulátumot éjszakán át 35°-on szárítjuk, 1,2 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk és 6,4 mm-es átmérőjű, osztórovatkás tablettákká sajtoljuk. A 10. példában ismertetett eljárás szeriní 79 mg indolin-2S-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot 96,5 mg 4-etoxi-karbonil-2R-metii4R-(fenil-etil)-butánsawal 3° (13. példa) reagáltatunk, 0,05 ml trietil-anm és 66,5 mg 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiin. d-hidroklorid jelenlétében. Az l-(4-etoxi-karbonil-2Ruetil-4R-feniletil-butanoil)-indo!in-2S-karbonsav-etil-és; ért kapjuk, Rf = 0,6 (kloroform és metanol 9:1 arányi elegye, kova- 35 savgél). A fenti diészter 87 mg mennyiségének 4 m! metanollal készített oldatát szobahőmérséklet ;n 0,2 ml 2,2n vizes kálium-hidroxid-oldattal és 1,5 ml /ízzel elegyítjük és a reakciókeveréket 2 órán át szobahőmérsékleten 40 keverjük. A keveréket szokásos modor (1., 12. példa) dolgozzuk fel. Az 1-(4-etoxi-karbonil-2R-metil-4R-feniletil-butanoil)-indolin-2S-karbonsavat kapjuk, melyet diciklohexil-aminsóként tisztítunk. Olvadáspont 145- 148°. A termék azonos a 13. példa szerint előállítottal. 45 0,28 g l-(4-etoxi-karbonii-2R-metii-4R-fenetil-butanoil)-indolin-2S-karbonsav 3 ml metanollal készített oldatát 2 ml In vizes lítium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A reakciókeveréket 55c-on 6 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 30 ml vízben felvesszük és 15 ml 50 dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist In vizes hidrogén-klorid-oldattal 2-es pH-értékre állítjuk be és 25—25 ml metílén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot pentánból átkristályosít- 55 juk. A kapott l-(4-karboxi-2R-metil-4R-feniletil-butanoiI)-indolin-2S-karbonsav 137-139°-on olvad. [ú]d = = -62° (c= 0,25 kloroformban). 15. példa 10 000 db, egyenként 5 mg aktív anyagot tartalmazó tabletta előállítása: 65 16. példa 10 000 db, egyenként 10 mg aktív anyagot tartalmazó kapszula előállítása : Komponensek: 1 -(4-etoxi karbonil-2R,4R-dimetil-butanoil)-indolin-28-karbonsav 100 g tejcukor 1800 g ta’kumpor 100 g Eljárás: Az összes por alakú komponenst 0,6 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk. Ezután a hatóanyagot először a tálkámmal, majd a tejcukorral megfelelő keverőben homogenizáljuk. A keverék 200-200 mg mennyiségével 3-as jelű kapszulákat töltünk meg töltőgép segítségével. Analóg módon állítunk elő tablettákat vagy kapszulákat más találmány szerinti vegyületek — például a következő példákban szemléltetettek — felhasználásával is. 1 7. példa 0,78 g indolin-2S-karbonsav-etil-észter-hidrok!orid, 0,90 g 4R-etoxi-karbonil-6-lenil-hexánsav és 0,48 ml trieíil-amin 40 ml metilén-kioriddal készített oldatát összekeverjük 0,72 g 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiímid-hidrokloriddal. A reakciókeveréket 4 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd 30C ml dietii-éterrel elegyítjük. A keveréket 25 ml vízzel, 25 ml 2n vizes hidrogcn-klorid-oldattal és 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattai mossuk. A szerves fázist magné-9
