185151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-karboxi-alkanoil-indolin.2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
185 151 2 7. példa 1 g l-(4-metoxi-karbonil-2-metil-butanoil)-indolin-2S-karbonsav (3. példa) 10 ml metanollal készített oldatát 0°-on ammóniával telítjük és nyomásálló edényben 4 napig szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, és a reakciókeveréket 2n Iridrogén-klórid-oldattál 0°-on megsavanyítjuk. A kristályosodást néhány csepp metilén-klorid hozzáadásával indítjuk meg. A keveréket szűrjük és a maradékot dietil-éterrel trituráljuk. A kapott l-(4-karbamoil-2-metil-butanoil)-indolin-2S-karbonsav 192-194°-on olvad. 8. példa a) 1,43 g indolin-2S-karbonsav-hidroklorid 15 ml piridinnel készített oldatát 0°-on összekeverjük 1,35 g 4-etoxi-karbonil-2R, 4R-dimetil-butanoil-kloriddal. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 ml 3n hidiogén-klorid-oldattal kezeljük és 10 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az extraktumot szárazra pároljuk. A kapott 1 -(4-etoxi-karbonil-2R,- 4R-dimetil-butanoil)-indolin-2S-karbonsavat 75 ml éterben oldjuk és 2,3 ml diciklohexil-aminnal kezeljük. A kristályos diciklohexil-ammóniumsőt kapjuk. Ezt 40 ml etil-acetát és 45 ml 5 %-os vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldat keverékében 1 órán keresztül szuszpendáljuk. Az etil-acetátos fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Hexánból végzett átkristályosítás után l-(4-etoxi-karboniI-2R,4R-dimetil-butanoíl)-indolin-2S-karbonsavat kapunk, amely 125-127°-on olvad [aju = -159° (c = = 0,2 etanolban). b) Ha a fenti eljárásban 4-etoxi-karbonil-2R,4R-dimetil-butanóil-klorid helyett 4-etoxi-karbonil-2R-metil-butanoil-kloridot alkalmazunk, ügy az l-(4-etoxi-karbonil-2R-metil-butanoil)-indolin-2S-karbonsavat kapjuk. Olvadáspont 133-135 °C. [q:)d = —120,5° (c = 0,2 etanolban). c) Hasonlóan állítjuk elő az l-(4-etoxi-karbonil-2R-izopropil-butanoil)-indolin-2S-karbonsavat is. d) Analóg módon állítjuk elő azokat az l-(4-etoxi-karbonil-2R,4R-dimetil-bulanoil)-indolin-2S-karbonsavakat is, amelyekben az indolin-gyűrű 5-helyzetben metoxicsoporttal, klóratommal vagy metilcsoporttal helyettesített. A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő: 3,7 g 2R-metil-glutársavat (J. A. Chem. Soc. 77, 3383 (1955)] 10 ml acetil-kloriddal készített oldatát 50°-on 2 órán keresztül keverjük. A reakciókeveréket szárazra pároljuk. A kapott 2R-metil-glutársav-anhidrid 50- 52°-on olvad, [ajp = +43,8° (c = 1,0 kloroformban). A 2R,4R-dimetil-glutársav-anhidridet, olvadáspontja 43- 45 , [ú]d = +56,5 (c = 1,0 kloroformban), analóg módon állítjuk elő 2R,4R-dimetil-glutársavból [Arkiv Kérni Mineral, Geo 1. B 14, 1(1940)], [a]D = -35,5° (c = 2,0 etanolban) kiindulva. Analóg módon állítjuk elő a 2R-izopropil-glutársav-anhidridet a megfelelő 2R-izopropil-glutársavból [Arkiv Kérni Mineral. Geol.Z?2J, 1 (1946)] kiindulva. :,7 g 2R,4R-dimetil-glutársav-anhidrid 40 ml vízmentes etanollal készített oldatát éjszakán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk és szárazra pároljuk. A 4-etoxi-karbonil-2R,4R-dimetil-butánsavat olaj alakjában kapjuk. [a)o = —49,4° (c = 1,0 etanolban). 2,9 g 2R-metil-glutársav-anhidrid 10 ml etanollal készített oldatát 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk és szárazra pároljuk. A kapott olaj 25 ml éterrel készített oldatát 5,0 ml diciklohexil-arrin 25 ml hexánnal készített oldatával kezeljük. A 4-etoxi-karbonií-2R-metil-butánsavat diciklohexil-ammóníumsója alakjában kapjuk, olvadáspont 98-100°. In hidrogén-klorid oldattal a szabad savvá átalakítva és etil-acetáttal extrahálva olaj alakjában kapjuk a 4-etoxi-karbonil-2R-metil-butánsavat [ö]d = -20,9° (c = 1,0 kloroformban). 1,27 g 4-etoxi-karboniI-2R,4R-dimetíl-butánsav 15 ml metilén-kloriddal készített oldatát 1,7 g oxalil-kloriddal kezeljük, 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk és szárazra pároljuk. A 4-etoxi-karbonil ■2R,4R-dimetil-butanoil-kloridot kapjuk, amelynek NMR-spektrumában csúcsok mutatkoznak 1,8, 2,5, 2,8 és 4,1 ppm-nél. Analóg módon állítjuk elő a 4-etoxi-karbohl-2R-metil-butanoil-kíoridot (NMR-csúcsok 2,0, 2,4 és 4,3 ppm-nél) és a 4-etoxi-karbonil-2R-izopropil-butanoil-kloridot is. Az 5-metoxi-índolin-2-karbonsav, az 5-klór-indolin-2-karbonsav és az 5-metil-indolin-2-karbonsav az 1. példában ismertetett módszer szerint, a megfelelően szubsztituált indol-2-karbonsavból kiindulva állítható elő. 9. példa a) 2,63 g indolín-2S-karbonsav-etil-észter 40 ml - 4,8 g vízmentes kálium-karbonátot tartalmazó - metilén-kloriddal készített oldatát összekeverjük 2,39 g 4-etoxi - karbonil-2R, 4R-dimetil - butanoil-kloriddal. A reakciókeveréket éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist 15 ml In hidrogén-klorid-oldattal és 15 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az 1 -(4-etoxi-karbonil-2R,4R-dimetil-butanoil)-indolin-2S-karbonsav-eii!-észtert olaj alakjában kapjuk [a]o = = -130,10° (c= 1,0 etanolban). b) Amennyiben acilezőszerként 4-etoxi-karbonil-2R-metil-butanoil-kloridot alkalmazunk, úgy az l-(4-etoxi-karbonil-2R-metil-butanoil)-indolin-2S-karbonsav-etil-észtert kapjuk olaj alakjában, amelynek NMR-spektrumiban csúcsok mutatkoznak 1,2, 4,1 - 4,3, 4,9, 6,7 és 7,2 ppm-nél. 10. példa 3.2 g indolin-2S-karbonsav-etil-észter-hidroklorid és 1,47 g trietil-amin 60 ml metilén-kloriddal készített oldatát először 2,34 g 4-etoxi-karbonil-2R-metil-butánsawal, majd 2,97 g 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloriddal keverjük össze. A reakciókeveréket 3 napon keresztül szobahőmérsékleten keverjük és vízbe öntjük. A szerves fázist elkülönítjük és egymás után 30 ml In hidrogcn-klorid-oldattal, 30 ml vízzel és 30 ml 10 %-os vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal mos-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
