185151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-karboxi-alkanoil-indolin.2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 185 151 2 A találmány tárgya eljárás új, l általános képlett! i-karboxi-(alkanoil vagy aralkanoiI)-indolin-2-karbonsavszármazékok - mely képletben Ph jelentése hclyettcsítetien 1,2-fenilán-csoport, vagy rövidszénláncú alkilcso porttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttai vagy halogénatommai szubsztituált 1,2-fenüén-csoport, R0 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, Rí, R2 és R3 jelentése hidrogénatom és n jelentése t, 2, 3,4, 5, 6,7 vagy 8 ^, ezek anúdjai, rövidszénláncú alkii-észterei és ezek sói, különösen gyógyászatiig alkalmazható sói, továbbá az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. l-Alkanoil-indolin-2-karbonsavakat és ezek 5,6 dihidroxi-származékait, nevezetesen az N-acilezett ciklodopa-származékokat a Nippon Kagaku Zasshi 87, 760 (1966), a 3 796 723 sz. amerikai szabadalmi leírás, illetve a Helv. Chim. Acta 53, 1701 (1970) ismertet, például az 0- és/vagy N-acil-származékok szintéziséhez. Ismertek az 1- l-karboxi-aci!-(azetidin-, pirrolidin vagy piperidín)-2-karbonja vak és ezek funkcionális származékai is, pl. a 4 052 511 sz. amerikai szabadalmi leírásból, mint magas vérnyomás ellenes hatású vegyületek. Meglepő módon azt találtuk, hogy az előbb említett indolinokba karboxilcsoportot bevezetve, vagy a lenti pirrolidineket indolin-gyűrűrendszerré bővítve, értékes magas vérnyomás ellenes szereket kaptunk. Az I általános képletben a Ph 1,2-fenilén-csoport előnyösen helyettesítetlen vagy monoszubsztituáít. Ezek helyettesítőit a következők szemléltetik: rövidszénláncú alkiícsoport, például a metücsoport, etilcsoport, n- vagy izopropil- vagy -butil-csoport; rövidszénláncú alkoxicsoport, például a metoxicsbport, etoxicsoport, n- vagy izopropoxi- vagy -butoxi-csoport; halogénatom, például a fluor-, klór- vagy brómatom. A „rövidszénláncú” kifejezés az előzőekben és a továbbiakban legfeljebb 4, különösen 1 vagy 2 szénatomos szerves csoportokat vagy vegyületeket definiál. A CnH2n-i-Ro alkilén- vagy fenil-alkilén.-csoport egyenes láncú vagy előnyösen elágazó széniáncú és előnyösen legfeljebb 8 szénatomot tartalmaz. így jelentése, ha R0 hidrogénatom, például etiléncsoport, 1,2- vagy 1.3- propilén-csoport, 2-metí!-l,2- vagy -1,3-propilén-csoport, 1,2-, 1,3-, 2,3- vagy vagy 1,4-butilén-csoport, 1,2-, 1.3- , 1,4-, 2,4- vagy 1,5-pentilén-csoport. Amennyiben Ro jelentése fenilcsoport, úgy a fentiekben említett csoport co-fenil-(l ,2-, 1,3- vagy 2,3-propilén-csoport, -butiién- vagy -pentilén-csoport, 1,3-, 2,3- vagy 2,4-butilén-csoport, -pentiJén- vagy hexilén-csoport, vagy 3,5-hepíilén- vagy -oktilén-csoport). Az említett funkcionális származékok, amelyekben egy vagy mindkét karboxilcsoport észterezett vagy amidált, előnyösen mono- vagy bisz(rövidszénláncú alkií)-észterek, például metil-, etil-, n- vagy izopropil- vagy -butil-cszter; mono- vagy bisz:amidok. A sók előnyösen gyógyászatiig alkalmazható sók, például az említett savak fémsói vagy ammóniumsói, különösen alkálifém- vagy alkáli-fö!dfém-sói, például nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalcium-sói; elsősorban könnyen kristályosodó ammónium-sói. Ezek ammóniából vagy szerves aminokból, például mono-, di- vagy tri-rövidszénláncú-(alkil, cikloalkil vagy hidroxi-alkil)-aminokból, rövidszénláncú aikilén-diaminokból vagy (hidroxi-rövidszénláncú alk.il vagy aril-rövidszénláncú alkil-(rövidszénláncú alkil-ammónium bázisokból származtat hatók, és például a következők: metii-amin, diefil-amin, trictil-amin, diciklohexil-amin, trietanol-amin, ctilén- 5 -diamin, trisz.4hidroxi-metil) amino-metán vagy benzil -trímetii ammónium-hídroxid. A találmány szerinti vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal, elsősorban vérnyomáscsökkentő, magas vérnyomás ellenes és bradikardiás hatással rendel- 10 keznek, amelyet többek között az angictenzint előállító enzimre gyakorolt gátló hatással idéznek elő. Ezek a farmakológia! tulajdonságok ín vivo vagy in vitro végzett állatkísérletekkel, előnyösen emlősállatokkal - így patkányokkal, macskákkal, kutyákkal -, vagy ezek elkülöní- 15 tett szervein végzett kísérletekkel igazolhatók. Az állatok lehetnek normotenzívek vagy hipertenzívek, például genetikusán hiperienzív patkányok, vagy renálisan hipertenzív patkányok vagy kutyák, vagy olyan kutyák, amelyektől a nátriumot megvonták. 20 Az említett állatoknak a találmány szerinti vegyületek enterálisan vagy parenterálisan, előnyösen orálisan vagy intravénásán, például zselatin kapszulákkal vagy keményítőt tartalmazó szuszpenziók, illetve vizes oldatok alakjában adhatók be. Az alkalmazott dózis körülbelül 25 0,01 és 50 mg/kg/nap közötti, előnyösen körülbelül 0,1 és 25 mg/kg/nap közötti, különösen körülbelül 1 és 10 mg/kg/nap közötti tartományban lehet. Az in vivo vérnyomáscsökkentő hatást közvetlenül katéterrel például egy kutya comb-artériájába bevezetett 30 katéterrel, vagy közvetlenül a patkány farkán artériás vérnyomásmérővé! határozzuk meg és egy átvivő szerkezettel regisztráljuk. A vérnyomást a hatóanyag beadása előtt és után Hgmm-ben méljük. így például azok a találmány szerinti reprezentatív vegyületek, amelyeket a pél- 35 dákban ismertetünk, hipertenzív patkányoknál vagy kutyáknál már egy alacsony, 10 mg/kg/nap orális dózisban, vagy ennél kisebb mennyiségben beadva, igen hatékonyak. Az új vegyületek gátló hatást fejtenek ki a normoten- 40 zív patkányok vérnyomásának angiotenzin 1 hatására történő reakciójára is. A renin-enzim normál körülmények között a cirkuláló renin-szubsztrát-protein specifikus hidrolízisét idézi elő. Ez a hidrolízis az angioíenzin I-et eredményezi, amely az említett, az angiotenzint átala- 45 kító enzim hatására tovább hidrolizál 3Z erősen érszűkítő angiotenzin Il-vé. Az említett enzim gátlásával megakadályozható az angiotenzin H keletkezése az angiotenzin I-bŐl. Ez a gátlás tehát csillapítja a vérnyomás reakcióját angiotenzin-I-attak után. 50 A megfelelő in vivo tesztet normotenzív hímpatkányokkal végezzük, amelyeket 100-120 mg/kg, intraperitoneálisan adagolt et;I-(l-metil-propil)-maionil- tiokarbamid-nátriumsóval narkotiz.álunk. A comb-artériába és a lábikrába egy-egy kanült vezetünk be a vérnyomás köz- 55 vetlen mérésére, valamint az angiotenzin I és a találmány szerinti vegyületek intravénás adagolására. Az alapvérnyomás stabilizálása után, háromszori, 5 perces időközökben 0,33 pg/kg angiotenzin I intravénás adagolásával végzett izgatás után meghatározzuk a nyomás változását. 60 A vérnyomás változását a vizsgálandó vegyület intravénás vagy perorális (gyomorszondával végzett) beadása után 5, 10, 15, 30 és 60 perccel is meghatározzuk. Az utóbb említett nyomásváltozásokat összehasonlítjuk a kezdeti értékekkel. A vérnyomás reakciójának megállapított 65 2
