185133. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-hidroxi-okthidro-benzo-[c]kinolinok és származékaik előállítására
1 185 133 2 Vegyi úton kiváltott fájdalominger vizsgálatára irányuló teszt A fenil-benzokinonnal kiváltott görcsös rángatódzás csökkenése 5 Carworth Farms CEI egerekből ötös csoportokat alakítunk ki és a?, állatokat szubkulán vagy orálisan beadott élettani sóoldattal, morfinnal, kodeinnel, illetve a vizsgálandó vegyülettel történő előzetes kezelésnek 10 vetjük alá. A szubkután beadás után húsz perccel, illetve az orális beadás után ötven perccel a kísérleti állatok intraperitoneálisan fenilbenzokinon injekciót kapnak. Ez a szer köztudottan a has görcsös összehúzódását okozza. Az egereket az irritáló szer beadása után öt perc- 15 cél kezdjük megfigyelni arra nézve, hogy fellépnek-e görcsös rángatódzások vagy sem. A megfigyelést öt percig folytatjuk. A görcsök fellépését megakadályozp gyógyszeres előkezelések MPE50 értékeit ily módon meghatározzuk. 20 Nyomással kiváltott fájdalominger vizsgálatára irányuló tesztek A Haffner-féle faroknyomási eljárásra kifejtett hatás 25 Haffner eljárásának [Experimentelle Prüfung Schmerzstillender Mittel, Deutsch. Med. Wschr., 55, 731-732 30 (1929] egy változatát alkalmaztuk annak megállapítására, hogy milyen hatást gyakorol a vizsgálandó vegyület a kísérleti állat farkára gyakorolt nyomásingerrel kiváltott agresszív, támadó reakcióra. Kísérleti állatként 50-60 g súlyú, Charles River (Sprague-Dawley) CD- 35 törzsbeli hím albino patkányokat alkalmaztunk. A gyógyszer beadása előtt, majd fél, egy, kettő és három órával a beadás után a patkányok farkának tövére rácsíptetünk egy John Hopkins-féle, kb. 6,3 cm (2,5 inch) méretű, úgynevezett „bulldog’' szorítót. Az egyes kísérletek vég- 40 pontját az állatok viselkedése jelzi, nevezetesen a kellemetlen nyomásinger ellen irányuló, támadó jellegű, harapó viselkedést tanúsítanak, ami jól észlelhető. Az ingertől a reakcióig eltelt ún. latenciaidőt másodpercekben regisztráljuk. A szorítót harminc másodperc múlva el- 45 távolítjuk, ha addig a támadó reakció nem lépett fel. Ilyenkor harminc másodperc latenciaidőt regisztrálunk. A morfin aktivitása: 17,8 mg/kg (intraperitoneálisan). Elektromos úton kiváltott fájdalominger vizsgálatára irányuló tesztek „Rángatódzási- ugrási" teszt A Tenen állal leírt [Psychopharmacologia, 12, 278— 285 (1968)] úgynevezett „rángatódz.ási -ugrási teszt” („flinch jump” test) egyik változatát alkalmaztuk a fájdalomküszöb meghatározására. 175—200 g súlyú Charles River (Sprague-Dawley) CD-törzsbeli hím albino patkányokat alkalmazunk kísérleti állatként. A vizsgálandó gyógyszer beadása előtt az állatok lábait belemartjuk egy 20 %-os glicerines sóoldatba. Az állatokat ezután egy kísérleti kamrába helyezzük el és itt a lábukon keresztül áramütések sorozatával sokkoljuk őket. Az. áramütések ideje egy másodperc, az áram intenzitása növekedő sorrendben: 0^6,ß,39,0,52,0,78,1,05,1,31, 1,58, 1,86/2,13, 2,42, 2,12 és 3,04 mA, és az egyes áramütések 30 másodperces időközökben következnek. Az egyes állatok reakcióit külön-külön értékeljük aszerint, hogy cszielíük-e a) rángatódzást, b) cincogást vagy c) ugrást vagy előre irányuló gyors mozgást a sokkolás kezdetekor. Az egyes patkányokat közvetlenül a vizsgálandó gyógyszer beadása előtt, majd fél, kettő, négy és huszonnégy órával utána, egyetlen növekvő ingersorozatlal sokkoljuk. A fenti teszt eredményeit a lehetséges maximális hatás (7? MPE) százalékában regisztráljuk. Valamennyi csoport MPE-crtókét (%) statisztikailag egybevetjük a standard MPE-értekével és kezelés előtti kontroli MPE- értékével. Ezekből a %-^s ^PE-értéket az alábbi képlettel számítjuk ki: % MPE ^ teszt-idő-kontrollidő ,,cutoff’’-idő—kontrollidő X 100 Az alábbiakban következő I Táblázatban néhány találmány szerinti rmnsz-5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahidro- 1 - acetoxi - 9 - amido - 3 - (5 - fenil - 2 - pentil - oxi) - benzojc]kinolin fájdalomcsillapító hatását ismertetjük a fenilbenzokínonnal indukált rángatódzási teszt szerint, MPL'so értékben kifejezve. A MPE50 érték azt a dózist jelenti, aminél a maximális lehetséges fájdalomcsillapító hatás felét észleltük az adott tesztben. 9
