185133. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-hidroxi-okthidro-benzo-[c]kinolinok és származékaik előállítására
1 2 185 ! 33 A fenti I általános képletű vegyületek közti! legelőnyösebb az az enantiqmer, ahol R és Rj CH3CO- képletű csoportot, R4 me*tilcsoportot, R6 metilcso.portot, R10 hidrogénatomot és Ru metilcsoportot képvisel és az abszolút konfiguráció: [3(1 R), 6S, 6aR, 9R, lOaR]. Miként azt az előbbiekben említettük, a találmány szerinti vegyültetek emlősöknél - az embert is beleértve - fájdalomcsillapító szerként, továbbá hányás és hányinger csillapítására szolgáló szerként különösen hasznosak, mely célra# valamely I általános képletű vegyületnek vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának hatásos mennyiségét orálisan vagy parenterálisan juttatjuk be a szervezetbe. A fájdalomcsilllapító szerként és hányás vagy hányinger kezelésére vagy megelőzésére szolgáló szerként használt gyógyszerkészítmények ugyancsak a találmány tárgyához tartoznak. A készítmények a találmány szerinti vegyületből a hatásos mennyiséget és gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyagot tartalmaznak. Azok az 1 általános képletű vegyületek, melyekben az R helyettesítő hidrogénatomot jelent, egyúttal hasznos intermedierek az olyan megfelelő vegyületek előállításánál, melyekben R jelentése ~COR7 vagy -SOjRs általános képletű csoport, ahol R7 és R8 az előbbiekben megadott jelentésű. A találmány további módszert biztosít a IVA általános képletű 60-R4-oximok előállítására, ahol (Rj.) hidrogénatom, vagy 1—5 szénatomos alkanoitcsoport; Z”W jelentése azonos ZW korábban megadott jelentésével; R4 és R6 az előbbiekben megadott jelentésű. Ezek a vegyületek ugyancsak intermedierként hasznosít Iratok olyan I általános képletű vegyületek előállításánál, melyek )3-R4, (3-NHR helyettesítőt hordoznak és transi* (6a, 10a) gyűrűszerkezetük van. Az I általános képletű vegyüietekeí általában a meg felelő 11 általános képletű oxovegyületekből kiindulva, a reduktív a min ál ás módszerével állítjuk elő. Így 9-amino vegyületeket kapunk (az I általános képletben R=H). ezeket a kívánt amidok előállítására tovább kell reagáltatni (lásd: 1. Reakciósorozat). Az 1. Reakciósorozatban szereplő RX' általános képletű reagensek az aminok amidokká történő átalakítására közönségesen használt és szakmai körökben jól ismert reagensek. Az RX* általános képletű reagensek közül előnyösek az R7CORa, az (R7C0)20 c's az R8S07Rb általános képleteknek megfelelő vegyületek, ahol Ra hidroxilcsoportot, 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, klór- vagy brómatomot, Rb hidroxilcsoportot, klór- vagy brómatomot jelent, mig R7 és R8 jelentése az előbbiekben megadott. A II általános képletű 9-oxo-vegyületeknek a megfelelő 9-amino-vegyületekké (az I általános képletben R=H) történő átalakítását bármilyen ismert reduktív aminálási módszerrel elvégezhetjük, ami ketonoknak primer aminokká történő átalakítására alkalmas. Lásd például: „Organic Reactions”, 4, 174 (1948); ibid, 5, 301 (1949); Migrdichiam, „Organic Synthesis”, Reinhold Pub!. Co., New York, 1957, Vol. 1,472 és Borch etal, J. Am. Chem. Soc., 93, 2897 (1971). A reakciót ammónia, vagy az ammóniának valamilyen savaddíciós sója és egy redukálószer jelenlétében valósítjuk meg. Az előnyös redukálószerek közé tartozik a hidrogén, valamilyen nemesfém-katalizátor, mint pl. nikkel, palládium, platina, ródium vagy ruténium jelenlétében; előnyös redukálószerek még a fém-hidridek, mint pl. a nátrium-cianobór-hidrid, a nátrium-bór-hidrid vagy a lítium-bórhibrid; végül előnyös redukálószer még a hangyasav. Különösen előnyös redukálószer a hidrogén palládium 5 jelenlétében, mivel jó hatásfokkal és gazdaságosan lehet vele dolgozni. A reakciót jellegzetes módon úgy valósítjuk meg, hogy például egy kénmentes 11 általános képletű 9-keton kiindulási vegyüietet - különösen olyat, melyben az 1- 10 h droxílcsoport észter vagy benzil-éter formájában védve van — moláris feleslegben hidrogénnel és ammóniumkioriddal reagáltatunk 5 %-os palládium-szén katalizátor és a reakció szempontjából inert szerves oldószer, mint pl. metanol jelenlétében. A katalizátor mennyisége a U 15 általános képletű keton súlyának kb. felétől kb. annak kétszereséig terjedő lehet. A reakciót atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten hajtjuk végre, és azt addig folytatjuk, amíg lényegében véve teljessé válik. Ehhez rendesen kb. 8—48 óra reakcióidő szükséges. 20 A kívánt amint a szakmában szokásos, közismert módszerekkel nyerjük ki. Az ilyen módon kapott termék az 1 általános képletű vegyületek (R=H) 9a-amino- és 9|3-amino-izomerjeinek elegye, amely a többi szerkezeti jellemző tekintetében 25 mindenben a 11 általános képletű 9-oxo kiindulási vegyületnek felel meg. Jóllehet a 9-amino-izomerek ezen elegyét az R csoport bevezetése, vagyis az I általános képletű vegyületek amidocsoportjának kialakítása előtt is szét lehetett választani,előnyösebb módszer a diaszteréo- 30 merek elegyét (az I általános képletben R=H) az előbbiekben már meghatározott RX' általános képletű reagenssel reagáltatni, amikoris a megfelelő I általános képletű amidok diasztercomerjeinek elegyét kapjuk, majd ez utóbbi elegyet választjuk szét összetevőire. 35 Az I általános képletű 9a-amíno- és 9ß-amino-diasztereomerek szétválasztását a szakmában ismert bármelyik módszerrel el lehet végezni, ami alkalmas az ilyen szétválasztásra. Ilyen módszer pl. a frakcionált kristályosítás vagy valamilyen kromatográfiás eljárás. Amennyi- 40 ben kromatográfiás módszert alkalmazunk, úgy a szilikagélen végzett oszlopkromatográfia előnyös, amihez eluálószerként oldószereket, mint pl. dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahídrofuránt, benzolt, toluolt, cikiohexánt, etii-acetátot, metilén-dikloridot, kloroformot 45 használunk, vagy ezek elegyét alkalmazzuk. Azt a reakciót, mellyel a 9a-amino- vagy a 90-aminovegyületeket vagy ezek elegyét (az I általános képletben R=H) a megfelelő I általános képletű amidokká alakítjuk át, többféle ismert módszerrel lehet megvalósítani. 50 Az egyik módszer szerint például R7CORa általános képletű észtereket alkalmazunk, ahol Ra 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, míg R7 jelentése az előbbiekben már megadott. Az I általános képletű amint (R=H) legalább ekvimoláris mennyiségű R7CORa álta- 55 Linos’ képletű észterrel reagáltatjuk, de az utóbbit előnyösen nagy moláris feleslegben használjuk, amikoris a felesleg oldószerként szolgál. A reakcióhoz még valamilyen bázist, így például egy M0Ra általános képletű aíkáiifém-alkoxidot, ahoi M jelentése nátrium- vagy 60 káliumatom, vagy egy fém-hidridet, mint pl. nátriumhidridet, kalcium-hidridet vagy kálium-hidridet is használhatunk. Azokat az I általános képletű vegyületeket, melyekben R egy R7CO- általános képletű csoportot képvisel, 65 ahol R7 jelentése hidrogénatomtól eltérő, előnyös mö-4
