185133. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-hidroxi-okthidro-benzo-[c]kinolinok és származékaik előállítására
1 ! 85 133 2 don a megfelelő amin (az 1 általános képletben R=H) acilezésével állítjuk elő. Az acilezést ismert módon egy R7CORa általános képlet fi snvlialogeniddel - ahol Ra klór- vagy bróniatom - vagy egy (R7C0)20 a'ltaldnos képletű savanhidriddel végezzük. Az acilezési reakciót 5 például úgy végezzük, hogy a 9-amino-vegyületet legalább ekvivalens mennyiségű, de előnyösen moláris feleslegben levő, megfelelő savhalogcniddel vagy savanhidriddel reagáltatjuk, a reakció szempontjából inert szerves oldószer, és előnyösen ekvivalens mennyiségű savmeg- -jq köíőszer jelenlétében. A reakciót széles hőmérsékleti tartományon belül kielégítő eredménnyel meg lehet valósítani, mégis a kb. -30öC-tól 50°C-ig terjedő hőmérséklet-tartomány, de különösen a -20 °C és 30 °C közötti reakcióhőmérséklet előnyös, A reakció szem- 15 pontjából inert és ezért a reakcióhoz alkalmas oldószerek például a metilén-diklorid, a kloroform, az 1,2-diklóretán, a dietil-éter, a tetrahidrofurán, a dioxán, a benzol, a toluol, a hexán és hasonlók. Az alkalmazható savmegkötőszerekre példaképpen említjük a tercier amino-20 kát, így pi. a trietil-amint, a piridint, a 4-dimetil-ammopiridint, az N,N-dimetil-anilint, az N-metil-morfolint és az N-etíl-piperídint; valamint a szervetlen bázisokat, így pl. a nátrium-hidroxidot, a kálium-karbonátot, a kalcium-karbonátot, a kálium-acetátot és a nátrium-hidro- 25 gén-karbonátot. A terméket ismert módszerek segítségével izoláljuk; ilyen például a víz és valamely vízzel néni elegyedő oldószer közötti megosztás, ami után a szerves fázist alkalmas módon mossuk és az oldószert elpárologtatjuk. A termé- 30 két gyakran megfelelő tisztaságban kapjuk meg, de kívánt esetben azt tovább lehet tisztítani. A tisztítást a szokásos módszerekkel, így pl. kristályosítással vagy oszlopkromatógráfiás úton végezzük. Ezt a két utóbbi módszert — akár egyenként, akár kombinálva — a kívánt 35 termékek díasztereomerjeiből álló elegyek szétválasztására is alkalmazhatjuk. A találmány szerinti I általános képletű szulfonamidokat, vagyis ahol R egy R8S02 - általános képletű csoportot képvisel, hasonló módon állítjuk elő a megfelelő 40 R8S02Rb általános képletű savakkal illetve savhalogenidekkel, ahol Rs és Rb jelentése az előbbiekben már megadott. Előnyös reagensek a savhalogenidek, vagyis ha a fenti általános képletben Rb klóratoni vagy brómatom. A 9-amino-vegyületek (az i általános képletben R=H) 45 szülfonilczésct az előnyösnek talált savhalogenidekkei úgy végezzük el és a termeket is úgy izoláljuk, ahogyan azt az előbbiekben a savhalogenidekkei illetve savanliidridekkel végzett reakciónál leírtuk. Az I általános képletű amidok prekurzorainak, vagyis 50 a 9-amino-vegyületeknek előállítására szolgáló előnyös módszer szerint a II általános képletű 9-oxo-vegyületek reduktív aminálását nátrium-ciano-bór-hidriddel végezzük, ammónia vagy egy ammónimmó jelenlétében. Ezt azokban az esetekben alkalmazzuk, amikor a II általános 55 képletű kiindulási anyag katalitikus redukcióra érzékeny csoportot tartalmaz. A II általános képletű kiindulási anyagot és nátríum-ciano-bór-hidridet általában ekvintoláris mennyiségben reagáltatjuk egymással, moláris feleslegben levő ammóniumsó, például ammonium- 60 acetát vagy ammónium-klortd, jelenlétében. A reakciót valamilyen inert oldószerben, így metanolban,etanolban vagy tetrahidrofuránban végezzük és a reakcióelegyet az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén addig forraljuk, amíg a reakció lényegében véve teljesen végbemegy. 65 Egy másik előnyös módszer a II általános képletű kiindulási anyagok reduktív amináiására abból áll, hegy hangynsnvní alkalmazunk ammónium-formiát vagy formamid jelenlétében. Ez a jól ismert Leuk.art-reakció, lásd pl.. Organic Reactions 5, 301 (1949). Az eljárásra jellemző, hogy a II általános képletű kiindulási ketont hangyasav feleslegével, formamidban, az elegy visszafo'yatási hőmérsékletén addig forraljuk a reakció folyamán keletkezett víz eltávolítása közben, amíg a reakció lényegében véve teljesen végbemegy. Ezután az elegyet leli ütjük és a terméket jól ismert módszerekkel kinyerjük. Egy további előnyös módszer szerint egy III általános képletű enont hidroxil-aminnal reagáltatunk, az intermedierként keletkezett IV általános képletű oximot redukáljuk, majd a kapott terméket az előbbiekben leírtak szerint acilezzük vagy szuifonilezzük (lásd: 2. Reakciósorozat). A fenti eljárásnak egy különösen előnyös változatát olyan I általános képletű vegyületek előállítására használha'juk, melyben mind az R4 mind az —NHR szubsztituens nagyfokú sztereoszelektivitással d-konfigurációjü és a gyűrűsrendszer ugyancsak sztereoszelektíven transz(6a,10a)-konfigurációval rendelkezik. Az eljárás értelmében 3 megfelelő III általános képletű vegyületet, ahol R4 j3-konfigurácíóban áll, alkoholos közegben, mint pl. metanolban vagy etanolban hidrogénnel redukáljuk, súlyának kb. feléről kb. kétszereséig terjedő mennyiségű, aki ív szénen levő palláduimkatali/átor jelenlétében. így intermedierként egy 6a, 10a-?ra«iz-9ß-amino-vegyületet kapunk (az IA általános képletben R=H),amit a fentiekben már leírt acilezési vagy szulfonilezési reakcióval IA általános képletű amiddá alakítunk át. \z eljárásnak ezt az előnyös változatát jellegzetes módon úgy valósítjuk meg, hogy a megfelelő III általános képletű vegyületet száraz piridinben oldva ekvimo’áris mennyiségű hidroxil-aminnal vagy a hidroxilamin valamely savaddíciós sójával, mint pl. hidroxilamin-hid;okloricldal, elegyítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten vagy ennek közelében addig keverjük, amíg az oxim képződése lényegében véve teljesen végbemegy. A ÍV általános képletű oximot a szokásos módszetekkel elkülönítjük, majd egy alkoholjai, mint pl. metanollal vagy etanollal felvesszük és az oxim súlyának kb. felétől kb. annak kétszereséig terjedő mennyiségű l’d/(-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogcnc/.ési előnyösen szobahőmérsékleten és az atmoszferikus nyomástól kb. 3,5 kg/cm2-ig (50 psi) terjedő nyomáson végezzük, a gazdaságosság és a jó hatásfok érdekében. Ezt követően a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. így a megfelelő 9(3- amiio-vegyidé thez jutunk (az IA általános képletben R=H). Ezt a megfelelő RX* általános képletű reagenssel reagáltatjuk, az előbbiekben az I általános kcpletű vegyülclckkcl kapcsolatban már leírt módon, és így kapjuk a kívánt 1A általános képletű vegyiileteket. A 11 cs III általános képletű kiindulási anyagokat a 854,655 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett eljdiásókkal állítjuk elő. Az eljárásban egy megfelelően helyettesített anílinszármazékból. így például egy 3- hidioxi-5-(Z-W-helyettesített)-anilinből, vagy olyan származékából (V) indulunk ki, melyben a 3-hidroxilcsoport védre van egy könnyen eltávolítható Yj csoporttal, és így a hidroxilcsoportot később újra fel lehet szabadítani. Az Y, jelentése például meri!-, etil- és előnyösen benzil-5
