185133. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-hidroxi-okthidro-benzo-[c]kinolinok és származékaik előállítására
1 185 133 dl - 5 - Hidroxi - 2 - me ül - 7 - (5 - fenil - 2 - pentil - oxiJ-4-oxo-1,2,3,4 tetralüdro-kinolin 16,4 g (100 mmói) 5-fenil-2-(R,S)-pentanol, 28 ml (200 mmól) trietil-amiiv és 80 ml száraz tetrahidrofurán elegyét nitrogénatmoszféra alatt jeges-vizes fürdővel lehűtjük. Ezután 20 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 8.5 ml (110 mmól) metánszulfonil-kloridot csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy az elegy hőmérséklete gyakorlatilag állandó maradjon. Az elegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és a trietil-amin-hidrokloá id eltávolítása céljából szűrjük. A szűrőn levő anyagot száraz tetrahidrofuránnal mossuk, a szűrletct és a mosófoiyadckot egyesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon egy olajos terméket kapunk, ezt az olajat !00 ml kloroformban oldjuk és az oldatot két ízben, 100-100 ml vízzel, majd 20 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk. Az oldószert elpárologtatjuk és így 21,7 g (89,7 %-os kitermelés) di-5-feni[-2-pentanolmezilátot kapunk, melyet további tisztítás nélkül felhasználunk a következő rcakciólépésnél. 1,0 g (5,2 mmól) dl-5,7-dihidroxi-2 metil-4-oxo-l ,2,-3,4-tetrahidro-kinolin, 14,35 g (0,104 mól) káliumkarbonát, 60 ml N,N-dimetil-formamid és 13,68 g (57 mmól) d/-5-fenil-2-pentanol-mezilát elegyét 1,75 órán át olajfürdőben, nitrogénatmoszféra alatt 80- 82 C-ra melegítjük. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük és 300 ml jeges vízre öntjük. A vizes fázist két ízben, 50-50 ml etil-acetátta! extraháljuk, majd az egyesített kivonatokat előbb 3 X 50 ml vízzel, majd 1 X 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A kivonatot ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk, aktív szénnel színtelenítjük és bepároljuk. így a cím szerinti terméket kapjuk. Tömegspektrum (m/e): 339 (m+). A fenti eljárást megismételjük,de 114,8 g (0,594 mól) dl - 5,7 - dihidroxi - 2 - rnetil - 4 - oxo -1,2,3,4 - tetrahidro-kinolinból, 612 ml N.N-dimetil-formainidból, 174,8 g (1,265 mól) kálium-karbonátból és 165,5 g (0,638 mól) di-5-feniI-2-pentanol-inezilátból indulunk ki. A. reakcióelegyet lehűtjük és 4 liter jeges vízre öntjük. A vizes oldatot két ízben, alkalmanként 4 liter etilacetátta! extraháljuk. Az egyesített kivonatokat 4 X 2 liter vízzel, majd 1 X 2 liter nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Bepárlás útján 196 g cím szerinti vegyületet kapunk, melyet további tisztítás nélkül felhasználunk. 1H -NMR (60 MHz) (CDC13) ppm (delta): 12,73 (s, 1H, OH), 7,22 (s, 5H, aromás), 5,80 (d, J =3 Hz, 1H, meta H), 5,58 (d, J = 3 Hz, 1H, meta H), 1,25 (d, 6H, fflj-CH-N és C/íj-CH-O-), 1,41-4,81 (m, 1H, fennmaradó protonok). RJ ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ S) ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ dl - 5 - Hidroxi - 7 - (5 - fenil - 2 - pentil - oxi) -4 - oxo-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin Az R) Előkészítő reakció szerinti eljárást megismételjük, de az 5,7-dihidroxi-2-metil-4-oxo-l ,2,3,4-tetrahidrokiiioün helyett 5 7-dihidroxi-4-oxo-l ,2,3,4-tetrahidrokinolint használunk. Ily módon 74 %-os kitermeléssel dl - 5 hidroxi - 7 - (5 - fenil - 2 - pentil - oxi) - 4 - oxo -l,2,3.4-tetrahidro-kii;olint kapunk, olajos anyag formájában. Tömegspektrum (m/e): 325 (m+). Analízis a C20H23N03 képlet alapján: Számított: C = 73,70%, H = 7,12%, N = 4,31%; Talált: C = 73,69%, H = 7,15%, N = 4,08%. 2 ‘H-NMR (60 MHz) (CDC13) ppm (delta): 12,6 (bs, 1H, fenolos), 7,3 (s, 5H, aromás), 5,8 (d, 1H, aromás, J = 2 Hz), 5,6 (d, 1H, aromás, J = 2 Hz), 4,7—4,1 (m, 2H, NH és O- CH), 3,5 (t, 2H, CH2, J = 7 Hz)3,1 -2,1 (m. 4H, 2—CH2 —), 2,1-1,5 (m, 4H, 2-CH2-), 1,3 (d, 3H, - CH-CH3, J = 6 Hz). Hasonló módon 27 g (0,14 mól) di-5,7-dihidroxi-2- metil-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-kinolint 35,2 g (0,154 mól) 4-fenil-biitil-inetánszulfonáttal alkilezünk és így 41,1 g (90 %-os kitermelés) cf/-5-hidroxi-2-meti!-7-(4-fenlI-butiloxí)-4-oxo-l ,2,3,4-tetrahidro-kinolint kapunk, melynek olvadáspontja 88-90 °C. A 90-91 °C olvadáspontú analitikai mintához 1: 2 arányú etil-acetát—hexán elegyből végzett átkristályosítással jutunk. Analízis a C20H23O3N képlet alapján: Számított: C = 73,82%, H = 7,12%, N = 4,30%; Talált: C = 73,60%, H = 7,09%, N = 4,26%. Tömegspektrum (m/e): 325 (m*). ' H-NMR (60 MHz) (CDC13), ppm (delta): 12,58 (s, 1H, -OH), 7,21 (s, 5H, C6HS), 5,74 (d, J = 2,5 Hz, 1H, meta H), 5.5 (d, J = 2,5 Hz, 1H, meta H),4,36 (bs, 1H, NH), 3,33-4,08 (m, 3H, -0-CH2, -CH-N), 2,29- 2,83 (m, 4H, -CH2-C=0, C6H5-C//2), 1,51-1,92 (m, 4H, -[CH2 ]2 ), 1,23 (d, 3H, CH3-). Hasonló módon a d-5,7-dihidroxi-2-metil-4-oxo-l ,2,-3,4-tctraliidro-kinolint d-2-oktil-metánszulfonáttal alkilezzük és ily módon d-5-hidroxi-2-metil-7-[2-(R)-oktiloxi]-4-oxo-l,2,3,4-tetraiiidro-kinolínt kapunk, melynek olvadáspontja 64—68 °C. I«)» = + 110,2° (c = 1,0, kloroformban). A d7-5,7-dihidroxi-2-propil-4-oxo-l ,2,3,4-tetrahidrokinolinnak hasonló módon d)-5-feniT2-pentanol-meziláttal történő alkilezésével termékként d7-5-hidroxi-7-(5- fcnil - 2 - pentiloxi) - 2 - propil - 4 - oxo - 1,2,3,4 - tetrah dro-kinoiint kapunk. Tömegspektrum (m/e): 367 (m*). Tj ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ A P) és R) Előkészítő reakció szerinti eljárással a XXV1I1 általános képletű vegyületeket állítjuk elő, melyek R4, -alk- és W helyettesítőinek jelentését az alábbi Vili. Táblázatban adjuk meg: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
