185133. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-hidroxi-okthidro-benzo-[c]kinolinok és származékaik előállítására
1 185 133 N) ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ dl - 5,7 - Düiidroxi - 2 - metil - 4 - o.xo -1,2.3,4 - tetrahidro-kinulin A ) Módszer: 240 nil jégecet, 240 ml 48 %-os hidrogén-bromid és 16,0 g (55 mmól) l-karbetoxi-5,7-dimetoxi-2-metil4- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin elegyét egy éjjelen át visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. jgy sötét színű olajos anyagot kapunk, ezt 200 ml vízben oldjuk és a vizes oldatot n nátriumhidroxid-oldattal pH = 6—7 értékre semlegesítjük Ezután 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk az clegyliez és azt három ízben, alkalmanként 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 12,8 g sötét színű olajos anyagot kapunk. Ehhez az olajhoz 10:1 arányú hexán-etilacetát elegyet adunk és a kapott kristályokat (3,8 g) szűréssel kinyerjük; olvadáspont 158-165 °C. A kristályokat etil-acetáttal trituráljuk és így 1,65 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 165 -1 ö8 °C. Az anyalúgból álláskor további 2,9 g anyag válik ki, ennek olvadáspontja 168-170 °C. A szűrletet szilikagél oszlopon kromatografáljuk. ehhez oldószerként 1:1 arányú benzol-éter elegyet használunk. így további 4,6 g termékhez jutunk, amely 167 169 °C-on olvad. A terméket etil-acetátbó! végzett átkristályosítással tovább lehet tisztítani, amikoris annak olvadáspontja 173 — 174 °C-ra emelkedik. Analízis a Ch)Hii03N képlet alapján: Számított: C = 62,16%, H = 5,74%, N = 7,25%; Talált : C = 62,00%, H = 5,83%, N = 7,14 %. Tömegspektrum (m/e): 193 (m+). B) Módszer 100 g (0,32 mól) dl 3-[(3,5-dimetoxi-N-etoxi-karbonil)-anilino]-vajsav, 500 ml 48 %-os hidrogén-bromid és 300 ml jégecet elegyét olajfürdőn két órán át 110 °C-ra melegítjük. Ezután az olajfürdő hőmérsékletét 145 °C-ra emeljük és a melegítést további két órán át folytatjuk. Ezen második melegítési szakaszban egy azeotrop elegy desztillál (forráspontja: 42-U0°C, mennyisége körülbelül 200-300 ml). Ezután a mélyvörös színű homogén oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. Az elegyet 3 liter jeges víz és 2 liter éter keverékére öntjük, a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 1000 ml éterrel mossuk. Az étcrcs fázisokat egyesítjük cs egymás után 2X 1000 ml vízzel, 1 X 500 ml nátrium-klorid-oldattal, 4X 250 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül 1 X 500 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk és ezt követően magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot aktív szénnel s/ínteleníljiik. majd az étert elpárologtatjuk. így egy sárga színű habos anyagot kapunk, melyet kb. 300 ml metilén-dikloridból kristályosítunk. Ily módon 31,3 g (50,4 %-os kitermelés) tiszta 5,7-dihidroxi-2- metil-4-oxo-l ,2,3,4-tetrahidro-kinolint kapunk. Az anyalúg szilikagélen végzett kromatografálásával további termékhez jutunk. 1H NMR (60 MHz) deltaTMS (100 mg minta/0.3 ml CDCH/0,2 ml €D3SOCD3) (ppm): 12,40 (s, 1H, Cs-OI1). 5.72 (d, 2H, meta H), 5,38 5,60 (bs, 1H, C7 -OH), 3,50 4,00 (in, 1H, C2H), 2,38-2,60 (m, 2H, C3-H2 ), 1,12 (d,3H, metil). Tömegspektrum (m/e): 193 (m+). Analízis a Ci0H], 03N képlet alapján: Számított: C = 62,16%, H = 5,74%, N = 7,25%; Talált: C = 62,01 %, H = 5,85 %, N = 7,02%. Hasonló módon a metil-(77-3-([3-hidroxi-5-(5-fenil-2- pcntil )]-anilino>-propionátot átalakítjuk c/i-5-hidroxi-7- (5 feml-2-pentil)4-oxo-l ,2,3,4-tetrahidro-kinolinná. Ezt szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk, amihez eluálószerként 5 : 1 arányú benzol-éter elegyet használunk. Tömegspektrum (m/e): 309 (m+). 1H-NMR (60 MHz) deltaTM^ (ppm): 12,22 (s. 1H, 50H). 7.14 (s. 5H, C6HS) 6.04 (d’ J = 2,5 Hz, 1H méta Hj, 5.87 (d, J = 2,5 Hz, 1H meta H). 4,19-4,60 (b, 1H, NH). 3.48 (t. 2H. CH2N), 2,18-2,89 (m, 5H, ArCH2, ArCH. CH2-C=0), 1,38-1,86 (m, 4H, ~[CH2]2-), 1,! 3 (d, 3H, CH3). Ugyancsak hasonló módon alakítjuk át az etil-z//-3- (3 5-dimctoxi-anilino)-hexanoát-hidrokloridot c/7-5,7-dihidroxi-2-propil-4-oxo-l ,2,3,4-tetrahidro-kinolinná, olvadáspontja 117—119 °C (metilén-dikloridból). Tömegspektrum (m/e): 221 (nT), 135 (bázis csúcs, m+propil). Hasonló módszerrel az 7-3-[(3,5-dimetoxi-)N-etoxika bonil)-anilino]-vajsav is átalakítható c?-5,7-dihidroxi- 2-rnctit4-oxo-l ,2,3,4-tetrahidro-kinolinná, olvadáspontja 167 168°C. [a]p)S = + 167.8° (c = 1,0, metanolban). Tö negspektrum (m/e): 193 (m+). Andízis a C10H11O3N képlet alapján: Száinított : C = 62.16 %, H = 5,74 %, N = 7,25 %; Talált: C = 61,87%, H = 5,62%, N = 6,96%. A í/-3-[3,5-dimetoxi-(N-etoxi-karbonil)-anilino]-vajsavut pedig a fenti módszerrel 7-5,7-dihidroxi-2-metil4- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-kinolinná lehet átalakítani, ennek olvadáspontja 166—168 °C. [a]= — 168.5° (c = 1,0, metanolban). Tömegspektrum (m/e): 193 (m+). Analízis a €i0Hu 03N képlet alapján: Számított: € = 62.16%. H = 5,74%, N = 7,25%; Talált: € = 61,82%, H=5,83%, N = 7,22%. 2 O) EL ÖKÉSZÍTŐ REAKCIÓ A 11) N) Előkészítő reakcióban leírt eljárásokat követjük és a megfelelő 3-hidroxi-5-(W-7.)-;milinckböl és a meglclelő R4II€=€H €OÜ€ll3 általános képletű észterekből ahol R4 hidrogénatom, vagy metil-vagy etil csoport - kiindulva a XXVI általános képletű vegyületeket állítjuk elő. A XXV I általános képletű vegyületek R4. Z és W helyettesítői* az alábbi VI. Táblázatban adjuk meg: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
