185133. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-hidroxi-okthidro-benzo-[c]kinolinok és származékaik előállítására
1 185 133 2 hidrogén-karbonát-oldattal, végül 1 X 400 nil telített vizes nátrium-klorid-oldattnl mossuk és magnéziumszulfát felett száiíljuk. Az oldatot aktív szénnel színtelénítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 215 g olajos anyagot kapunk, melyet ebben az állapotban felhasználhatunk. B) Módszer 376 g (1,4 mól) etil-3'(3,5-diinetoxi-anilino)-butinit, 1,4 liter metilén-diklorid és 388,8 g (2,81 mól) vízmentes kálium-karbonát elegyét pozitív nitrogénatmoszféra alatt keverjük, miközben az elegy hőmérsékletét jégfürdővel 0—5 °C között tartjuk. Az elegyhez egyszerre 153 g (1,41 mól) etil-klórformiátot adunk. Ezután hagyjuk, hogy az elegy egy óra alatt szobahőmérsékletre felmelegedjen, ekkor újabb 153 g (1,41 mól) etil-klórformiátot adunk hozzá és a kapott elegyet gőzfürdőn egy órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet engedjük szobahőmérsékletre lehűlni és a kálium-karbonátot kiszűrjük. A vörös színű szűrletet egymás után két ízben, alkalmanként 1000-1000 ml vízzel, majd 500 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, ezután színtelenítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 439 g nyers terméket kapunk, amit további tisztítás nélkül felhasználhatunk. 1H NMR (60 MHz) (CDC13) ppm (delta): 6,2 6.42 (m, 3H, aromás), 4,65 (szeksztett, 1H, -N—CH-, CH:1), 4,10—4,15 (2 kvartett, 4H, észter metilének), 3,70 (s. 6H, -OCH3), 2,30-2,60 (m, 2H, -CH2COOEt), 1,00 1,40 (m, 9H, 3 metil). D) ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ dT3-[(3,5-Di>netoxi-N-etoxi-karboni!)-amlino]-vajsav A ) Módszer 202 g (0,595 mól) elil-3-[(3,5-dimetoxi-N-etoxikarbonil)-anilino]-butirát, 595 ml n vizes nátriumhidroxid-oldat és 595 ml etanol elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson kb. 600 ml térfogatra betöményítjiik, majd a koncentrátumot vízzel 1200 ml térfogatra hígítjuk és 3 ízben, alkalmanként 750 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist 10 %-os sósavval 2 pH-értékre megsavanyítjuk és ezt is három ízben, alkalmanként 750 m! etil-acetáttal extraháljuk. Ez utóbbi kivonatokat egyesítjük, nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. így a cím szerinti vcgyületből 163,5 g-ot kapunk (88,2 %-os kitermelés) olajos anyag formájában. B) Módszer Mechanikus keverővei és visszafolyató hűtővel ellátott 5 literes háromnyakú gömblombikba betöltjük 439 g (1,41 mól) etil-[(3,5-dimetóxi-N-etoxi-karbonil)-anilino]butirát 2 liter etanollal készült oldatát. Hozzáadunk 2 liter n nátrium-hidroxid-oldatot és az elegyet gőzfürdőn 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 5 liter jeges vízre öntjük és ! literes részletekben dietil-éterrel extraháljuk (részletenként 500 ml cMctü-étcrJ. A vizes fázist kb. 1 liter térfogatú jég hozzáadásával lehűtjük, majd 2,1 mól tömény sósavval megsavanyítjuk. A savanyú oldatot 1 literes részletekben metilén-dikloriddal extraháljuk, úgy, hogy az egyes részletekhez 250 ml metilén-dikloridot használunk. A mc‘.ilén-dikloridos fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, aktív szénnel színtelenítjük és szárazra pároljuk. Ily módon sárga színű viszkózus olajat kapunk. Ezt éter-ciklohexán (1:2) elegyből kristályosítjuk és így 224 g (55,3 %-os kitermelés) kristályos terméket kapunk, melynek olvadáspontja 78-80 °C. Ezt az anyagot minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakdólépéshez. 1H -NMR (60 MHz) (CDC!3) ppm (delta): 6,24-6,53 (m. 3H, aromás), 4,65 (szeksztett, 1H, -N(~CGOC2 Hs ) -CH(CH3)-CH2COOC2H.O, 4,10 (kvartett, 2H, észter metilén), 3,78 (s, 6H, OCH3), 2,40-2,60 (m, 2H, -CHjCOOH), 1,18 (t), 1,28 (d, 6H, metil), 10,8 (bs, változó, 1H, COOH). MS (mol. ion) m/e — 311. Az analitikai tisztaságú minta, melyet 1:5 arányú eti!-acetát-hexán elegyből végzett átkristályosítással kapunk, 89-91 °C-on olvad. Analízis a CisH2 ( 06N képlet alapján: Számított: C= 57,86%, H = 6,80%, N = 4,50'%; TakíM : C = 58,08%, 11 = 6,65%, N=4,46%. Ej ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ d- és T3-[(3,5-Dimetoxi-4-N-etoxikarbonil)-anilino]vajsav 136,6 g (0,44 mól) dl-3-[(3,5-dimetoxi-N-etoxikarbonil)-anilino]-vajsavat és 72,5 g (0,44 mól) i-efedriní feloldunk 500 ml metilén-dikloridban. A metiléndikloridot ezután vákuumban eltávolítjuk és így olajos anyag alakjában a c/i-[(3,5-dimetoxi-N-etoxi-karbonil)anilino]-vajsav 7-efedrinnel alkotott sóját kapjuk, Md --20,0 (c=l,0, kloroformban). Éter hozzáadására (1500 ml) fehér szilárd anyag kristályosodik ki, ezt szűréssel elkülönítjük és szárítjuk; az anyag olvadáspontja 114-116 °C. Etil-acetát-hexán 1:1 arányú elegyből végzett átkristályosítással 71,1 g (34 %-os kitermelés) I -3-[(3,5-dimctoxi-N-etoxi-karbonil)-anilinoJ- vajsav /-efedrin-sót kapunk, aminek olvadáspontja 126- 127'C. Analízis a C25H3607N2 képlet alapján: Számított: C = 63,00 %, H = 7,61 %, N = 5,88 %; Talált: C~ 62,87%, H=7,64%, N = 5,88%. [a]p = —43,5° (c= 1, kloroformban) Az 1 -izomer i-efedrin-sóját 10 percig 1000 ml etilacetát és 400 mi 10 %-os sósav elegyében keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, 2 X 400 ml 10 %-os sósavval mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, amikoris olajos anyagot kapunk. Ezt az olajat 400 ml 1:1 arányú etil-acetát—hexán elegyből kristályosítjuk. Ily módon 34,6 g 7-3-[(3,5-dimetoxi-N-etoxi-karbonil)anilinoj-vajsavat kapunk, melynek olvadáspontja 96- 97 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
